Nuestra casa está llena de aparatos, vigas, paredes, ladrillos, enchufes... Muchas veces no sabemos qué función tienen hasta que se estropean. Sabemos que las paredes son importantes, pero no es lo mismo una pared maestra que una accesoria. Si hacemos reformas en casa, tenemos que saber cuáles son los elementos principales para no estropearlos sin querer. Imaginad que llegara alguien a vuestro hogar, sin ayuda ni guía, alguien que nunca ha vivido bajo techo ni conoce ningún elemento arquitectónico. Si nadie le explica cómo está diseñado y por qué, ¿cómo podría obtener información para saber la función de cada elemento? ¿Cómo puede saber cómo funciona un grifo, para qué sirve un interruptor, o cuál es la pared maestra? En teoría habría dos maneras de acceder a esta información: una es manipulando el elemento (intentando encontrar cómo se abre el grifo o qué pasa cuando se aprieta el interruptor) y la otra es eliminándolo, saco la pared o una ventana, y a ver qué pasa. Estos ejemplos me ayudan a ejemplarizar cómo los genetistas abordamos el estudio de cuál es la información codificada en nuestro DNA.

Cada vez sabemos más, claro está, pero los grandes avances de conocer qué función tiene cada gen, cada instrucción genética, se han dado en los últimos 25 años. Hemos necesitado, por una parte, conocer el genoma humano (sería el equivalente a tener unos buenos planos de la casa) y, por la otra, disponer de herramientas moleculares para manipular el DNA. Así, ahora podemos disruptar o romper genes, eliminando o estropeando la información genética, y también podemos modificar la información contenida en el DNA. Otra fuente fantástica para saber qué función concreta tiene un gen es estudiando los que son mutantes. Mutante deriva de la palabra latina mutare, es decir, cambiar. Una mutación es un cambio en el DNA, en la información, y un organismo mutante es el resultado de la mutación o mutaciones, lo que observamos en el organismo. La genética no existiría si no hubiera mutantes que nos permiten estudiar la función de los genes. Por ejemplo, cuando hay este cambio en este gen, no se produce un pigmento y eso hace que la piel de la uva sea blanca, o que los guisantes sean amarillentos o verdes, como los de Mendel. En los humanos, asociamos las mutaciones a la causa de las patologías genéticas. Por ejemplo, una mutación en el gen que codifica el factor de coagulación IX provoca que un paciente presente hemofilia.

Si toda la información sobre nuestro genoma y nuestros genes la tuviéramos que extraer de las enfermedades genéticas humanas, sería muy limitante. Pensad que la función de los genes más importantes y con funciones más básicas, no los podemos descubrir con las enfermedades. Cuando un gen es muy muy importante, como cuando es necesario para el desarrollo de un embrión, si está mutado y no se fabrica la proteína codificada, no se puede hacer una función vital, y causa letalidad embrionaria. No lo detectamos. Por eso, estudiamos muchos genes humanos buscando sus homólogos en animales modelo, como el ratón, la mosca de la fruta o un gusano, y averiguamos su función modificándolos para que presenten una mutación similar a la que se presenta en humanos.

El efecto de una ganancia de función no siempre está relacionado con el efecto de la pérdida de función

Cuando empezamos a obtener la secuencia del genoma humano, nos invadió una especie de vértigo. Teníamos herramientas potentísimas de secuenciación, la bioinformática nos ayudaba a comprender cuál podía ser la función de cada uno de los genes que íbamos descubriendo, pero muchas veces no teníamos ni idea de cuál era la función de aquel gen. Una opción es manipular estos genes en un animal modelo con el fin de ver qué pasa cuando ese gen no está y, a partir de esta información, inferir cuál es la función del gen normalmente. A esta disrupción mediante técnicas de ingeniería genética lo llamamos hacer el knockout de un gen (traducido vendría a ser noquear, deriva de un término anglosajón utilizado en boxeo que significa dejar fuera de combate al adversario). Cuando haces un knockout, pierdes totalmente la función de aquel gen y, por lo tanto, los genetistas decimos que hemos generado un mutante de pérdida de función. Será cuestión de evaluar si esta pérdida es importante o no. Si el gen es muy relevante (como lo es una pared maestra), pues el efecto sobre el organismo será grave. Pero a veces nos encontramos con genes redundantes, como por ejemplo sería una serie de enchufes en la pared. Puede ser que uno esté inutilizado, pero podemos usar el de al lado, y obtenemos lo que esperamos. Lo mismo pasa con los genes, los hay muy importantes, otros no lo son tanto.

Muchas mutaciones que encontramos en enfermedades humanas son de pérdida de función. En general, las pérdidas de función son recesivas, es decir, no se manifiestan como enfermedad si no es que hemos recibido una copia del gen mutada tanto por parte de padre como por parte de madre. Entonces, si no tenemos ninguna copia funcional, nos falta una instrucción genética y no podemos hacer una proteína importante. Nos hemos cargado un elemento crucial, y se produce la enfermedad. ¿Parece sencillo, verdad?, pero la genética da sorpresas. Así, también tenemos mutaciones que en lugar de causar la pérdida de función, la mutación provoca una ganancia de función. La ganancia de función implica que una proteína haga una tarea que no le corresponde, y esta función no programada ni deseada compromete el organismo. Estas mutaciones suelen ser dominantes, basta con que lo hayamos heredado por parte de uno de los dos progenitores para manifestar la enfermedad. Evidentemente, el progenitor que nos ha transmitido la mutación también presenta la enfermedad. Por ejemplo, algunas enfermedades neurológicas que se manifiestan en la edad adulta se deben a ganancias de función en las que la mutación provoca que la proteína mutada sea tóxica para las neuronas. En este grupo encontramos la enfermedad de Huntington (que ya os expliqué en dos artículos consecutivos) o la gran mayoría de las ataxias, que afectan al cerebelo.

Las ataxias son un grupo de enfermedades minoritarias neurodegenerativas en las que los pacientes pierden el control neuromuscular. Los temblores, causados por la degeneración de las células cerebelosas, pueden manifestarse en personas jóvenes y se van incrementando con la edad. Hay varios genes que, cuando están mutados (mutación de ganancia de función), pueden causar esta enfermedad. La ataxia más frecuente está causada por una mutación dominante del gen Ataxina 3. Como el efecto fenotípico principal es este temblor incontrolado, podríamos inferir que este gen tiene una función crítica en el cerebelo, pero de nuevo, la genética da sorpresas. El efecto de una ganancia de función no siempre está relacionado con el efecto de la pérdida de función. Una proteína mutada puede ser neurotóxica, pero esta función de la proteína estropeada no es su función principal, sino que la falta de la proteína puede tener un efecto grave en un tejido u órgano inesperado. Todo eso os lo explico porque acabamos de publicar esta semana un artículo demostrando justamente este concepto. El gen Ataxina 3 causa indiscutiblemente ataxia cuando la mutación provoca una ganancia de función, pero sorprendentemente, la pérdida de este gen no afecta al cerebelo, sino que afecta a funciones básicas de las células de la retina, provocando problemas de visión.

¿Ganancia o pérdida? ¡Cuando hablamos de genes, no es lo mismo!

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