La nostra casa està plena d'aparells, bigues, parets, totxanes, endolls... Moltes vegades no sabem quina funció tenen fins que no s'espatllen. Sabem que les parets són importants, però no és el mateix una paret mestra que una d'accessòria. Si fem reformes a casa, hem de saber quins són els elements principals per no malmetre'ls sense adonar-nos-en. Imagineu que arribés algú a casa vostra, sense ajut ni guia, algú que mai no ha viscut sota sostre ni coneix cap element arquitectònic. Si ningú li explica com està dissenyat i per què, com podria obtenir informació per saber la funció de cada element? Com pot saber com funciona una aixeta, per a què serveix un interruptor, o quina és la paret mestra? En teoria hi hauria dues maneres d'accedir a aquesta informació: una és manipulant l'element (intentant trobar com s'obre l'aixeta o què passa quan es prem l'interruptor) i l'altra és eliminant-lo, trec la paret o una finestra, i a veure què passa. Aquests exemples m'ajuden a exemplificar com els genetistes abordem l'estudi de quina és la informació codificada en el nostre DNA.
Cada vegada en sabem més, és clar, però els grans avenços en conèixer quina funció té cada gen, cada instrucció genètica, s'han donat en els últims 25 anys. Hem necessitat, d'una banda, conèixer el genoma humà (seria equivalent a tenir uns bons plànols de la casa) i, de l'altra, disposar d'eines moleculars per a manipular el DNA. Així, ara podem disruptar o trencar gens, eliminant o malmetent la informació genètica, i també podem modificar la informació continguda al DNA. Una altra font fantàstica per saber quina funció concreta té un gen és estudiant-ne els mutants. Mutant deriva de la paraula llatina mutare, és a dir, canviar. Una mutació és un canvi en el DNA, en la informació, i un organisme mutant és el resultat de la mutació o mutacions, el que observem en l'organisme. La genètica no existiria si no hi hagués mutants que ens permeten estudiar la funció dels gens. Per exemple, quan hi ha aquest canvi en aquest gen, no es produeix un pigment i això fa que la pell del raïm sigui blanca, o que els pèsols siguin groguencs o verds, com els de Mendel. Als humans, associem les mutacions a la causa de les patologies genètiques. Per exemple, una mutació en el gen que codifica el factor de coagulació IX provoca que un pacient presenti hemofília.
Si tota la informació sobre el nostre genoma i els nostres gens l'haguéssim de treure de les malalties genètiques humanes, seria molt limitant. Penseu que la funció dels gens més importants i amb funcions més bàsiques, no els podem descobrir amb les malalties. Quan un gen és molt molt important, com ara quan és necessari per al desenvolupament d'un embrió, si està mutat i no es fabrica la proteïna codificada, no es pot fer una funció vital, i causa letalitat embrionària. No el detectem. Per això, estudiem molts gens humans cercant els seus homòlegs en animals model, com ara el ratolí, la mosca de la fruita o un cuc, i esbrinem la seva funció modificant-los perquè presentin una mutació similar a la que es presenta en humans.
L'efecte d'un guany de funció no sempre està relacionat amb l'efecte de la pèrdua de funció
Quan vam començar a obtenir la seqüència del genoma humà, ens va envair una espècie de vertigen. Teníem eines potentíssimes de seqüenciació, la bioinformàtica ens ajudava a comprendre quina podia ser la funció de cadascun dels gens que anàvem descobrint, però molts cops no teníem ni idea de quina era la funció d'aquell gen. Una opció és manipular aquests gens en un animal model per tal de veure què passa quan aquell gen no hi és i, a partir d'aquesta informació, inferir quina és la funció del gen normalment. Aquesta disrupció mitjançant tècniques d'enginyeria genètica l'anomenem fer el knockout d'un gen (traduït vindria a ser noquejar, deriva d'un terme anglosaxó utilitzat a la boxa que significa deixar fora de combat l'adversari). Quan fas un knockout, perds totalment la funció d'aquell gen i, per tant, els genetistes diem que hem generat un mutant de pèrdua de funció. Serà qüestió d'avaluar si aquesta pèrdua és important o no. Si el gen és molt rellevant (com ho és una paret mestra), doncs l'efecte sobre l'organisme serà greu. Però de vegades ens trobem amb gens redundants, com per exemple podria ser una sèrie d'endolls a la paret. Pot ser que un estigui inutilitzat, però podem usar el del costat, i ens en sortim prou bé. El mateix passa amb els gens, n'hi ha de molt importants, d'altres no ho són tant.
Moltes mutacions que trobem a malalties humanes són de pèrdua de funció. En general, les pèrdues de funció són recessives, és a dir, no es manifesten com a malaltia si no és que hem rebut una còpia del gen mutada tant per part de pare com per part de mare. Llavors, si no tenim cap còpia funcional, ens manca una instrucció genètica i no podem fer una proteïna important. Ens hem carregat un element crucial, i es produeix la malaltia. Sembla senzill, oi?, però la genètica dona sorpreses. Així, també tenim mutacions que en lloc de causar la pèrdua de funció, la mutació provoca un guany de funció. El guany de funció implica que una proteïna faci una tasca que no correspon, i aquesta funció no programada ni desitjada compromet l'organisme. Aquestes mutacions solen ser dominants, n'hi ha prou que l'hàgim heretat per part d'un dels dos progenitors per manifestar la malaltia. Evidentment, el progenitor que ens ha transmès la mutació també presenta la malaltia. Per exemple, algunes malalties neurològiques que es manifesten a edat adulta es deuen a guanys de funció en què la mutació provoca que la proteïna mutada sigui tòxica per a les neurones. En aquest grup hi trobem la malaltia de Huntington (que ja us vaig explicar en dos articles consecutius) o la gran majoria de les atàxies, que afecten el cervellet.
Les atàxies són un grup de malalties minoritàries neurodegeneratives en què els pacients perden el control neuromuscular. Els tremolors, causats per la degeneració de les cèl·lules cerebel·loses, poden manifestar-se en persones joves i es van incrementant amb l'edat. Hi ha diversos gens que, quan estan mutats (mutació de guany de funció), poden causar aquesta malaltia. L'atàxia més freqüent és causada per una mutació dominant del gen Ataxina 3. Com que l'efecte fenotípic principal és aquesta tremolor incontrolada, podríem inferir que aquest gen té una funció crítica al cervellet, però de nou, la genètica dona sorpreses. L'efecte d'un guany de funció no sempre està relacionat amb l'efecte de la pèrdua de funció. Una proteïna mutada pot ser neurotòxica, però aquesta funció de la proteïna malmesa no és la seva funció principal, sinó que la manca de la proteïna pot tenir un efecte greu en un teixit o òrgan inesperat. Tot això us ho explico perquè acabem de publicar aquesta setmana un article demostrant justament aquest concepte. El gen Ataxina 3 causa indiscutiblement atàxia quan la mutació provoca un guany de funció, però sorprenentment, la pèrdua d'aquest gen no afecta el cervellet, sinó que afecta funcions bàsiques de les cèl·lules de la retina, tot provocant problemes de visió.
Guany o pèrdua? Quan parlem de gens, no és el mateix!