Som a una gran ciutat, com ara Barcelona. Hi ha força circulació i carrers que la creuen en totes direccions. Molts cotxes i moltes persones que desitgen moure’s d’aquí cap allà. És evident que cal controlar el trànsit o es farà un embús colossal i la ciutat, si considerem la ciutat com un ens amb vida pròpia, col·lapsarà per falta de control. El nostre ADN, és a dir, el nostre manual d’instruccions, també té molt trànsit, molt més variat, diferent i, evidentment, important, que el que hi ha a la ciutat. Podríem considerar el DNA com una carretera molt llarga (de fet, cada cromosoma és una única molècula d’ADN llarguíssima, per tant, equivalent a una única carretera o avinguda) i ha d’haver-hi ordre i regulació perquè es llegeixi una instrucció concreta, un gen, a cada cèl·lula d’un teixit concret.

Qui controla tot aquest trànsit sobre l’ADN? Tenim una munió de senyals de trànsit, molt més diversificades que les que trobem al manual de circulació. Hi ha senyals que indiquen si hi pot haver circulació o no, senyals de direcció prohibida, semàfors que permeten regular la circulació amb diferent durada, passos de zebra i ponts que uneixen diferents punts, llocs d’aparcament, cantonades per a pujar i baixar, fins i tot, tenim petites zones on la “guàrdia urbana” del DNA s’hi pot posar i des d’allí, dirigir la circulació.

Tota aquesta analogia és per poder comprendre que, sense regulació, el nostre genoma (és a dir, tot el nostre ADN) seria un guirigall impressionant. De fet, les cèl·lules canceroses estan desregulades i el seu trànsit molecular és totalment diferent del d’una cèl·lula normal. I quan el desgavell és màxim, la cèl·lula entra en crisi i mor. Així que ja podeu veure que no només és important tenir una informació genètica concreta correcta, sinó també és crítica la regulació de com i quan es llegeix, o en paraules més senzilles, és important esbrinar com es controla el trànsit sobre cada regió concreta de l’ADN. Per això, no és d’estranyar que quan comparem els genomes de molts organismes, no només analitzem quins gens tenen, sinó com es regulen.

La setmana passada us vaig comentar que s’acabaven de publicar un reguitzell d’articles sota l’epígraf Zoonomia, a partir de la comparació del genoma de més de 240 mamífers, la classe animal a la qual pertanyem els humans. Els mamífers som una classe que alberga animals d’una gran complexitat morfològica, adaptats a ambients diferents, i que es caracteritzen per produir gran diversitat de cèl·lules amb funcions, de vegades, subtilment diferents. Em quedaven per comentar altres articles que fan èmfasi en el genoma humà i la seva evolució, treballs que intenten donar pistes sobre les característiques del nostre genoma que ens apropen i les que ens fan diferents de la resta de mamífers, incloent-hi els altres primats, i aquelles seqüències d’ADN que estan relacionades amb les malalties humanes, perquè al final, a tots ens interessa saber què diu el nostre ADN de nosaltres i com impacta en la nostra salut.

No només és important tenir una informació genètica concreta correcta, sinó també és crítica la regulació de com i quan es llegeix, o en paraules més senzilles, és important esbrinar com es controla el trànsit sobre cada regió concreta de l’ADN

Si la nostra informació genètica està en l’ADN que hem heretat dels nostres progenitors i les malalties genètiques són causades per mutacions (canvis) en aquest ADN que fan que els gens no funcionin correctament, intuïtivament, esperaríem que les seqüències més conservades entre humans són les que determinen funció “normal” i les mutacions haurien de ser molt poques i concretes. Però com que els humans fa poc temps que hem divergit, ens falta perspectiva molts cops. Per tal d’ampliar la mirada i la profunditat de les nostres anàlisis en cal comparar-nos a moltes altres famílies de mamífers. Si cerquem les seqüències més conservades entre tots ells (incloent-hi els humans) identificarem regions del genoma invariants durant l'evolució, i són invariants perquè tenen una funció molt important, de forma que les mutacions i canvis alterarien funcions vitals de l’organisme. Curiosament, la major part d’aquestes seqüències invariants no estan dins dels gens, sinó que són externes: són regions reguladores, controladores de l’expressió d’aquests gens. Per tant, els canvis en aquestes seqüències, molt probablement, causaran alguna malaltia. Seguint amb la meva analogia del trànsit, si deixa de funcionar un semàfor, hi haurà problemes i fins i tot, es pot causar un embús. De fet, en l’article publicat a Science sobre aquestes regions conservades, identifiquen mutacions, fins ara desconegudes, en gens implicats en un tipus de càncer molt agressiu, el medul·loblastoma i els investigadors conclouen que aquesta eina comparativa entre els genomes serà molt útil per assignar patogenicitat a determinades variants identificades quan duem a terme el diagnòstic genètic de malalties.

D’altra banda, altres investigadors intenten respondre per què els humans som primats tan diferents dels altres. Per a respondre-ho, en lloc de fixar-se en les regions ultraconservades, es fixen en regions del nostre genoma que han evolucionat diferencialment respecte a la resta de mamífers. Així, hi ha científics que busquen i identifiquen regions que durant l’evolució del nostre llinatge han desaparegut (han sigut delecionades) del genoma. D’altres, en canvi, estudien l’estructura de les regions que presenten una evolució accelerada. Tant unes com les altres evidencien la nostra particularitat. Doncs bé, de nou, fins a un 30% d’aquestes seqüències d’ADN diferencials entre mamífers i ximpanzés, d’una banda, i el nostre genoma, de l’altra, són bé directament reguladores de gens, o bé controlen l’estructura i organització dels elements de control dels gens.

Ara bé, coneixem tots els elements de control? Quan un altre grup d’investigadors se centren a definir quines són les regions reguladores més importants, es troben amb la sorpresa que tenim molts més elements de control que gens i, a més, molts d’aquests elements de control han canviat de posició perquè estan associats a elements genètics mòbils. Això el que implica és que en l’evolució del llinatge dels primats que va donar lloc als humans, el genoma va ser molt plàstic, amb múltiples regions d’ADN que anaven canviant de posició, inserint-se en nous llocs i sortint-ne d’altres, amb pèrdues i guanys de seqüències de control. Seguint l’analogia que us he fet, és com si durant l’evolució del genoma humà, s’haguessin canviat de posició els passos de zebra i els semàfors, obrint nous carrers i tancant-ne d’altres, amb la qual cosa, els múltiples canvis en l’expressió de molts gens en molt poc temps, evolutivament parlant, explicaria bona part de la complexitat del nostre sistema nerviós i la diferència dels humans amb altres primats superiors.

Els genetistes no estem mai avorrits. Sempre surten noves dades, noves línies de recerca, la seqüenciació del genoma de molts humans diferents revelarà gens fins ara desconeguts, i la comparativa amb les seqüències de genomes d’altres mamífers també ens proporciona nova informació sobre l’essència, la diversitat i la particularitat de la nostra espècie respecte a la d’altres primats. Encara ens queda molt per a definir el que som, però la comparativa genòmica sota una lent evolutiva és una de les vies més informatives per avançar.