Estamos en una gran ciudad, como Barcelona. Hay bastante circulación y calles que la cruzan en todas direcciones. Muchos coches y muchas personas que desean moverse de aquí allá. Es evidente que hay que controlar el tráfico o se hará un atasco colosal y la ciudad, si consideramos la ciudad como un ente con vida propia, colapsará por falta de control. Nuestro ADN, es decir, nuestro manual de instrucciones, también tiene mucho tráfico, mucho más variado, diferente y, evidentemente, importante, que el que hay en la ciudad. Podríamos considerar el DNA como una carretera muy larga (de hecho, cada cromosoma es una única molécula de ADN larguísima, por lo tanto, equivale a una única carretera o avenida) y tiene que haber orden y regulación para que se lea una instrucción concreta, un gen, en cada célula de un tejido concreto.
¿Quién controla todo este tráfico sobre el ADN? Tenemos una multitud de señales de tráfico, mucho más diversificadas que las que encontramos en el manual de circulación. Hay señales que indican si puede haber circulación o no, señales de dirección prohibida, semáforos que permiten regular la circulación con diferente duración, pasos de cebra y puentes que unen diferentes puntos, sitios de aparcamiento, esquinas para subir y bajar, incluso, tenemos pequeñas zonas donde la "guardia urbana" del DNA se puede poner y desde allí, dirigir la circulación.
Toda esta analogía es para poder comprender que, sin regulación, nuestro genoma (es decir, todo nuestro ADN) sería un guirigay impresionante. De hecho, las células cancerosas están desreguladas y su tráfico molecular es totalmente diferente del de una célula normal. Y cuando el desbarajuste es máximo, la célula entra en crisis y muere. Así que ya podéis ver que no solo es importante tener una información genética concreta correcta, sino también es crítica la regulación de cómo y cuándo se lee, o en palabras más sencillas, es importante averiguar cómo se controla el tráfico sobre cada región concreta del ADN. Por eso, no es de extrañar que cuando comparamos los genomas de muchos organismos, no solo analizamos qué genes tienen, sino cómo se regulan.
La semana pasada os comenté que se acababan de publicar una retahíla de artículos bajo el epígrafe Zoonomia, a partir de la comparación del genoma de más de 240 mamíferos, la clase animal a la cual pertenecemos los humanos. Los mamíferos somos una clase que alberga animales de una gran complejidad morfológica, adaptados a ambientes diferentes, y que se caracterizan por producir gran diversidad de células con funciones, a veces, sutilmente diferentes. Me quedaban para comentar otros artículos en que hacen énfasis en el genoma humano y su evolución, trabajos que intentan dar pistas sobre las características de nuestro genoma que nos acercan y las que nos hacen diferentes del resto de mamíferos, incluyendo los otros primates, y aquellas secuencias de ADN que están relacionadas con las enfermedades humanas, porque al final, a todos nos interesa saber qué dice nuestro ADN de nosotros y cómo impacta en nuestra salud.
No solo es importante tener una información genética concreta correcta, sino también es crítica la regulación de cómo y cuándo se lee, o en palabras más sencillas, es importante averiguar cómo se controla el tráfico sobre cada región concreta del ADN
Si nuestra información genética está en el ADN que hemos heredado de nuestros progenitores y las enfermedades genéticas son causadas por mutaciones (cambios) en este ADN que hacen que los genes no funcionen correctamente, intuitivamente, esperaríamos que las secuencias más conservadas entre humanos son las que determinan función "normal" y las mutaciones tendrían que ser muy pocas y concretas. Pero como los humanos hace poco tiempo que hemos divergido, nos falta perspectiva muchas veces. Con el fin de ampliar la mirada y la profundidad de nuestros análisis hay que compararnos a muchas otras familias de mamíferos. Si buscamos las secuencias más conservadas entre todos ellos (incluyendo a los humanos) identificaremos regiones del genoma invariantes durante la evolución, y son invariantes porque tienen una función muy importante, de forma que las mutaciones y cambios alterarían funciones vitales del organismo. Curiosamente, la mayor parte de estas secuencias invariantes no están dentro de los genes, sino que son externas: son regiones reguladoras, controladoras de la expresión de estos genes. Por lo tanto, los cambios en estas secuencias, muy probablemente, causarán alguna enfermedad. Siguiendo con mi analogía del tráfico, si deja de funcionar un semáforo, habrá problemas e, incluso, se puede causar un atasco. De hecho, en el artículo publicado en Science sobre estas regiones conservadas, identifican mutaciones, hasta ahora desconocidas, en genes implicados en un tipo de cáncer muy agresivo, el meduloblastoma y los investigadores concluyen que esta herramienta comparativa entre los genomas será muy útil para asignar patogenicidad a determinadas variantes identificadas cuando llevamos a cabo el diagnóstico genético de enfermedades.
Por otra parte, otros investigadores intentan responder por qué los humanos somos primates tan diferentes de los otros. Para responderlo, en lugar de fijarse en las regiones ultraconservadas, se fijan en regiones de nuestro genoma que han evolucionado diferencialmente con respecto al resto de mamíferos. Así, hay científicos que buscan e identifican regiones que durante la evolución de nuestro linaje han desaparecido (han sido delecionadas) del genoma. Otros, en cambio, estudian la estructura de las regiones que presentan una evolución acelerada. Tanto unas como las otras evidencian nuestra particularidad. Pues bien, de nuevo, hasta un 30% de estas secuencias de ADN diferenciales entre mamíferos y chimpancés, por un lado, y nuestro genoma, por el otro, son bien directamente reguladoras de genes, o bien controlan la estructura y organización de los elementos de control de los genes.
Ahora bien, ¿conocemos todos los elementos de control? Cuando otro grupo de investigadores se centran en definir cuáles son las regiones reguladoras más importantes, se encuentran con la sorpresa de que tenemos muchos más elementos de control que genes y, además, muchos de estos elementos de control han cambiado de posición porque están asociados a elementos genéticos móviles. Eso lo que implica es que en la evolución del linaje de los primates que dio lugar a los humanos, el genoma fue muy plástico, con múltiples regiones de ADN que iban cambiando de posición, insertándose en nuevos lugares y saliendo de otros, con pérdidas y ganancias de secuencias de control. Siguiendo la analogía que os he hecho, es como si durante la evolución del genoma humano, se hubieran cambiado de posición los pasos de cebra y los semáforos, abriendo nuevas calles y cerrando otras, con lo cual, los múltiples cambios en la expresión de muchos genes en muy poco tiempo, evolutivamente hablando, explicaría buena parte de la complejidad de nuestro sistema nervioso y la diferencia de los humanos con otros primates superiores.
Los genetistas no estamos nunca aburridos. Siempre salen nuevos datos, nuevas líneas de investigación, la secuenciación del genoma de muchos humanos diferentes revelará genes hasta ahora desconocidos, y la comparativa con las secuencias de genomas de otros mamíferos también nos proporciona nueva información sobre la esencia, la diversidad y la particularidad de nuestra especie con respecto a la de otros primates. Todavía nos queda mucho para definir lo que somos, pero la comparativa genómica bajo una lente evolutiva es una de las vías más informativas para avanzar.