L’Alice mira preocupada el seu fill Godric, encara no té dos anys, però té molta febre. Mulla una peça de lli en aigua freda, per intentar abaixar-li la temperatura, però abans que l'hi pugui tornar a posar, l’infant comença a convulsionar, obre els ulls i la mirada és buida, no respon a la seva veu, i tot el petit cos tremola sense control. L’Alice no sap com parar aquells espasmes, té por que les serventes mirin el seu fill i facin el senyal de la creu, és tan fàcil caure en el pensament que aquelles convulsions són degudes a l’acció del mal! La tensió de l’Alice és tan intensa que es pot mastegar, però té sort, no hi ha ningú més a l’habitació que pugui ser-ne testimoni, i quan aconsegueix que el front de la criatura es refredi, també acaben les convulsions. L’Alice respira alleujada, què ha fet ella per merèixer aquest calvari? No sap si senyar-se o plorar. Continua acaronant el nen, no se’n pot estar. El Godric és massa petit, massa bon nen, massa rialler quan no està malalt, per creure qualsevol altra cosa, a la qual no vol ni donar nom. Resa i resa i espera que l’Arthur, el seu marit, no se n’assabenti mai i no els faci a tots dos fora, com a fruit de la superstició. De fet, l’Alice va tenir sort, perquè quan el Godric va complir els 6 anys va deixar de tenir aquelles febrades a l’hivern i també va deixar de tenir convulsions, que no se li van repetir. Tanmateix, aquelles convulsions infantils sense control quan apareixia la febre van ser part de l’herència que van rebre molts dels seus descendents.  

Evidentment, la situació que us acabo de comentar és imaginada, però el fet real és que fa uns 800 anys, aproximadament, una primera persona a la regió geogràfica de les illes Britàniques, probablement a Anglaterra, va presentar una mutació nova causant d’epilèpsia genètica amb convulsions febrils, en un gen molt rellevant per a la connectivitat de les neurones (un canvi d’aminoàcid en el gen SCN1B, que codifica per a un canal d’ions de sodi necessari per a la despolarització de membranes neuronals i, per tant, per a la transmissió del corrent elèctric entre neurones). Però com és que sabem que fa aproximadament 800 anys que aquesta mutació va sorgir en aquest gen i causa aquest tipus d’epilèpsia? Bé, per a explicar-vos aquesta herència del passat, he de tornar al present.

Els atacs epilèptics lligats a la febre solen desaparèixer durant la primera dècada de vida, però es poden presentar en els descendents

Un grup de genetistes d’Austràlia es van adonar que tenen diverses famílies, molt extenses, en què a cada generació hi havia persones que tenen convulsions epilèptiques quan són infants i passen un episodi de febre.  Aquests atacs epilèptics lligats a la febre solen desaparèixer durant la primera dècada de vida, però es poden presentar en els seus descendents. En genètica humana, quan veiem famílies en què una determinada malaltia o característica es va repetint generació rere generació, diem que té una base genètica, molt probablement amb una herència mendeliana dominant. Això que us acabo de dir implica que hi ha una mutació que va passant de pares afectats a fills amb una probabilitat del 50%. Com que per a tots els nostres cromosomes, hem heretat un cromosoma de pare i un de mare, una mutació dominant en un gen és aquella que només cal que ens l’hagi transmès un dels progenitors per presentar aquella malaltia o característica associada al gen. No és habitual en les poblacions humanes que una mutació dominant causant d’una malaltia que es manifesta en edat pediàtrica pugui transmetre’s fàcilment a la descendència, ja que moltes de les malalties són molt greus i els infants no arriben a adults, però aquesta que us estic comentant, si es té cura d’evitar febres elevades durant els primers anys de vida, sol remetre quan el nen o nena creix. Per tant, els atacs epilèptics queden com una anècdota de quan els nens eren petits i molts cops ningú li dona ja més importància.

Sigui com sigui, aquests genetistes han intentat esbrinar l’origen d’aquesta mutació. Austràlia és un país amb molts immigrants europeus, particularment del Regne Unit, i quan pregunten a les famílies afectades, totes reporten que el seu origen o part dels seus ancestres són d’Anglaterra, Gal·les, Escòcia i Irlanda, és a dir, les illes Britàniques, però cap d’elles té una relació familiar propera ni tan sols poden establir-ne una connexió. Llavors, els investigadors contacten amb altres grups de recerca que tenen informació genètica sobre famílies afectades al Regne Unit i als Estats Units, i troben famílies que, igual que ha passat a Austràlia, presenten aquesta malaltia pediàtrica, i si seqüencien el seu DNA, també presenten la mateixa mutació. Que estrany, oi?

Bé, per als qui ens dediquem a la genètica humana, potser no és tan estrany, ja que sabem que existeix l’anomenat efecte fundador. Una mutació sorgeix a l’atzar en un moment donat (potser va ser a l’espermatozoide d’un Arthur o a l’ovòcit d’una Alice, els noms impostats dels pares d’un primer infant afectat, en el meu conte, en Godric) i, a partir d’aquest moment, es pot transmetre als seus descendents. En aquest cas, amb herència dominant, però causant una malaltia que no és tan greu, en general, com per impedir que aquestes persones puguin tenir fills i continuïn transmetent la mutació als seus descendents. Doncs bé, com es pot demostrar aquesta hipòtesi? Si la mutació és única en un ancestre comú a tots els afectats, no només han de compartir la mateixa mutació, sinó que el DNA cromosòmic on es troba la mutació ha de ser compartit, ja que tots ells són parents i relacionats genèticament encara que no ho sàpiguen, perquè tots són descendents d’aquesta primera persona que va presentar la mutació per primera vegada. Si seqüenciem totes les persones que en són portadores, podem analitzar si realment les regions adjacents a la mutació són idèntiques entre tots ells, i de fet, així ha sigut. Segons la mida de la regió cromosòmica compartida entre tots ells, es pot fer un càlcul de temps des que tots ells s’embranquen al mateix ancestre comú. Totes aquestes famílies, de moment fins a 14, de tres continents diferents, totes són descendents d’aquesta primera persona al Regne Unit, fa ara uns 800 anys o 31 generacions (en Godric a la meva història, però podria haver sigut una Emma).

L'epilèpsia genètica amb convulsions febrils és una malaltia neurològica amb un espectre variable, des de tan lleuger que ni es detecten els símptomes a una malaltia neurològica més greu (síndrome de Dravet) en alguns casos molt rars i puntuals. Potser podem pensar que no és una malaltia molt rellevant perquè la majoria de persones afectades ho superen de nens i poden portar una vida més o menys normal. Però recordem que hi ha molts altres tipus d’epilèpsia, causats per mutacions en altres gens, per les quals només existeixen tractaments farmacològics. Cal recordar que aquests tractaments solen afectar totes les neurones, tant les que estan afectades en un atac epilèptic com les que no i, per tant, tenen efectes secundaris. Tanmateix, més d’una tercera part dels pacients amb epilèpsia no responen als tractaments convencionals. Justament aquesta setmana s’ha publicat un article a Science on dissenyen una teràpia gènica amb una estratègia extremadament enginyosa per intentar desactivar exclusivament les neurones hiperexcitades durant un atac epilèptic paroxístic, aquell en què la persona perd totalment el control i que es repeteix en períodes molt curts de temps. Aquesta teràpia gènica està pensada per introduir en totes les neurones un gen desactivador (un altre gen que codifica per a un canal d’ions, en aquest cas de potassi), però aquest gen està regulat per un promotor que només s’activa si la neurona està sota un atac paroxístic. És a dir, només inhibeix les neurones afectades per l’atac epilèptic i no altera en absolut les que estan funcionant normalment. Aquesta teràpia funciona molt bé en models de ratolí, i ara imagineu-vos quin avenç més important si alguna vegada es pot aplicar en humans, una inactivació precisa i específica només de les neurones hiperexcitades, fent que torni a la normalitat el sistema nerviós del pacient. I això funcionaria cada vegada que fos necessari, perquè només s’activa el tractament quan les neurones estan alterades. Una medicina d’extrema precisió, a demanda, per a l’epilèpsia!