Abril de 2006, Londres, en el sótano del Museo de Londres. A pesar de que es por la mañana, el día es gris. Jennifer tiene mucho trabajo, tiene que clasificar más de 50 cajas llenas de huesos humanos, son los restos exhumados de cadáveres enterrados en el cementerio medieval de East Smithfields, el cementerio que el rey Eduardo III hizo construir para enterrar en fosas comunes a los centenares de personas que morían cada día por la peste negra. La pandemia que azotó Europa entre 1338 y 1353 y dejó una estela de muertes se originó a partir de una población en Kirguistán. La peste negra o bubónica diezmó Europa, y en muchas poblaciones murieron entre el 30% y el 50% de las personas. "Esta caja va en esta pila, la de los muertos por la pandemia de peste negra, pero esta otra al grupo control, el de los fallecidos por otras causas". Pasa la mañana ajetreada. Mira por la ventana. Llovizna. "¿Por qué unos murieron y los otros sobrevivieron?", "¿hay alguna razón específica por la cual nuestros antepasados europeos, de los cuales nosotros descendemos, pudieron sobrevivir a la plaga mortífera que mató a más de 35 millones de personas?". Estas eran las preguntas que se planteaba, como científica, Jennifer Klunk.

La peste negra es causada por la infección de Yersinia pestis, una bacteria que portan las ratas y que pueden transmitir a los humanos, bien por mordeduras directas, o más frecuentemente, a causa de las picaduras de las pulgas de las ratas, que pueden saltar y cambiar de huésped, entre rata y humano. Considerando que en aquella época las ciudades, con sus cloacas y aguas residuales, eran terreno abonado para las ratas, y la higiene personal no estaba tan extendida como actualmente, las infecciones eran muy frecuentes. Sin medicamentos ni antibióticos, parece lógico pensar que la supervivencia dependía más de las características individuales del sistema inmunitario de cada persona, por lo tanto, de su genética. Pero demostrar que los supervivientes tienen unas variantes genéticas diferentes de los que murieron no es tan sencillo, ya que implica demostrar que tiene que actuar un factor muy potente de selección natural.

Es la primera vez que se demuestra un impacto de la selección natural de esta magnitud sobre el genoma humano en menos de una década de tiempo

No se conocen casos en que en tan poco tiempo, en humanos, las proporciones alélicas de un gen cambien por una fuerza de selección tan brutal. Además, hay que comparar el DNA de los fallecidos de la época con los que vivieron, y no podemos hacerlo con nuestro DNA, aunque seamos descendientes de los supervivientes, porque han pasado por muchas otras infecciones y diferentes guerras, hambrunas, que han ejercido también un efecto de selección sobre nuestros genes, y los resultados se verían totalmente enmascarados o ya indetectables. Así que, para poder analizar si los supervivientes tenían unas variantes genéticas diferentes, los investigadores necesitaban comparar el genoma de los muertos por peste negra, con el de los muertos por otras causas pocos años después. Eso se ha podido hacer porque además del cementerio de East Smithfield (con fosas comunes llenas de cadáveres alineados, como podéis ver en la figura adjunta), en zonas próximas hay otros cementerios con restos humanos de la época, que sobrevivieron y murieron posteriormente. Además de las muestras de los restos humanos de Londres, también se han usado muestras de diferentes poblaciones de Dinamarca de la época, bien fechadas y que se sabía si el cementerio correspondía a fallecidos por la peste negra, a épocas previas o a épocas inmediatamente posteriores.

Fundición común del cementerio medieval de East Smithfields (Londres) donde se iban enterrando los centenares de muertos|muertes de la Peste negra, que azotó a Europa en el siglo XIV. Imagen extraída del trabajo de Klunk et al. (2022) Nature
Fosa común del cementerio medieval de East Smithfields (Londres) donde se iban enterrando los centenares de muertos de la peste negra, que azotó Europa en el siglo XIV / Imagen extraída del trabajo de Klunk et al. (2022) Nature (https://doi.org/10.1038/s41586-022-05349-x)

De 516 restos de cadáveres, sólo obtuvieron DNA de suficiente calidad de 206 personas. Jennifer Klunk y colaboradores se concentraron en analizar genes reguladores del sistema inmunitario que podrían explicar la resiliencia natural a la infección por Yersinia de los supervivientes. Esperaban encontrar algunas pistas, pero la sorpresa fue cuando identificaron hasta 245 variantes genéticas muy enriquecidas en los genomas de las personas que sobrevivieron. Como la presencia de estas variantes podría ser debida a otras causas, los científicos contrastaron los resultados obtenidos con los restos humanos daneses, confirmando que las variantes genéticas identificadas en 4 de los genes se mantenían, es decir, que según qué variantes en estos genes tenían las personas, la probabilidad de sobrevivir —o morir— era muy elevada. En particular, para uno de los genes (ERAP2), la probabilidad de supervivencia es del 40% más elevada según el genotipo de las personas. Es la primera vez que se demuestra un impacto de la selección natural de esta magnitud sobre el genoma humano en menos de una década de tiempo. ¿Por qué esta variante genética se encuentra enriquecida en los supervivientes? Los investigadores han hecho ensayos en el laboratorio y demuestran que según la secuencia de este gen, las células del sistema inmunitario tienen una respuesta mucho más intensa y pueden hacer frente a la infección con mayor efectividad. Sin embargo, estas variantes genéticas que incrementan la respuesta inmune, también tienen una contrapartida, un peaje a pagar, ya que están muy relacionadas con una mayor susceptibilidad a desarrollar enfermedades autoinmunes, como la enfermedad de Crohn. De igual manera, las otras variantes genéticas enriquecidas en los supervivientes, porque implican una mayor efectividad del sistema inmunitario, también están relacionadas con el incremento de susceptibilidad a sufrir artritis reumatoide y otras enfermedades autoinmunes. Es decir, sobrevivieron mejor a Yersinia pestis y, seguramente, a otras infecciones bacterianas, pero a cambio, la proporción de enfermedades autoinmunes, en las que el sistema inmunitario ataca nuestras propias células, también se ha incrementado en nuestra sociedad, formada por los descendientes de los supervivientes de aquel increíble cuello de botella demográfico.

Este es un magnífico ejemplo de lo que los genetistas denominamos compromiso evolutivo, en el que los genes tienen un delicado equilibrio entre sus funciones dentro del organismo. Cuando una fuerza de selección actúa tan fuertemente, las variantes genéticas resultantes producen otros fenotipos que pueden ser más o menos deseables según las circunstancias y el contexto ambiental. No debemos olvidar que el genoma que hemos heredado es el resultado de las diferentes fuerzas evolutivas —entre las cuales, la selección natural— sobre el genoma de nuestros antepasados.