La immunoteràpia s’ha convertit avui en dia en un dels tractaments més prometedors de l’oncologia moderna, una eina terapèutica per potenciar la capacitat del sistema immunitari del pacient per identificar i destruir les cèl·lules canceroses. La medicina oncològica aposta cada cop més per reforçar el sistema immunitari de l’organisme com a via per combatre el càncer. Però no funciona igual en tots els tipus d’aquesta malaltia. Investigadors de l’Institut de Recerca Biomèdica (IRB) Barcelona i el Centre Nacional d’Anàlisi Genòmica (CNAG), també a Barcelona, han descobert que el càncer colorectal metastàtic es protegeix de la immunoteràpia amb un doble escut immunològic que impedeix a les defenses de l’organisme actuar contra les cèl·lules tumorals. Els doctors Eduard Batlle i Alejandro Prados (IRB), juntament amb Holger Heyn (CNAG), han descobert que l’hormona TGF-ß (factor de creixement transformant beta) és una de les principals culpables d’aquesta resistència. Actua com un senyal de ‘prohibit el pas’ que impedeix que les cèl·lules T capaces d’atacar el tumor circulin per la sang, i això fa que l’eficàcia de la immunoteràpia sigui més limitada en pacients amb aquest tipus de càncer, un dels més diagnosticats i el segon amb més mortalitat.
La clau de l’hormona anomenada TGF-β
La recerca, publicada a la revista Nature Genetics, mostra com els tumors colorectals, a través d’una hormona anomenada TGF-β, generen aquesta doble barrera que impedeix que les cèl·lules del sistema immunitari actuïn contra el càncer. D’una banda, aquesta hormona evita que arribin al tumor prou limfòcits T, els encarregats d’atacar les cèl·lules canceroses, des del torrent sanguini fins a l’interior del tumor. De l’altra, modifica els macròfags, un altre tipus de cèl·lula immunitària, perquè produeixin osteopontina, una proteïna que frena l’expansió dels pocs limfòcits T que aconsegueixen infiltrar-se, o el que és el mateix, bloqueja l’expansió de les poques cèl·lules T que han aconseguit infiltrar-se al tumor. Aquest doble bloqueig converteix el tumor en pràcticament invisible per al sistema immunitari, fent impossible l’acció de les immunoteràpies disponibles actualment.
L’estudi va combinar models experimentals de metàstasi en ratolins amb anàlisis de tumors de pacients humans, cosa que reforça la validesa de les troballes. Els investigadors volien entendre com el TGF-β articula la resistència a la immunoteràpia, un fenomen que ja havien observat prèviament, i ho han fet “mitjançant la seqüenciació de cèl·lules individuals dins del microambient tumoral”, una tecnologia d’avantguarda, indica el doctor Holger Heyn, líder del Grup de genòmica de cèl·lula única del CNAG i investigador ICREA.
Segons el doctor Eduard Batlle, cap del Laboratori de càncer colorectal de l’IRB Barcelona, el treball mostra que els tumors “es defensen de les teràpies immunològiques manipulant el seu entorn per frenar la resposta immunitària des de dos fronts”. Batlle destaca que “entendre com el tumor manipula el seu entorn immunològic obre la porta a noves combinacions terapèutiques”. Els investigadors volen entendre aquest llenguatge de comunicació entre el tumor i el sistema immunitari, que és aquesta porta "per dissenyar noves estratègies que permetin desactivar aquestes defenses i així millorar l’eficàcia de la immunoteràpia”, afegeix aquest investigador de l’ICREA.
Les propostes dels investigadors
Una de les propostes de l’equip és interrompre la producció d’osteopontina, en lloc d’inhibir directament la TGF-ß, ja que els fàrmacs contra aquesta hormona presenten efectes secundaris significatius. Els investigadors proposen estratègies alternatives als inhibidors de TGF-ß, per aconseguir un efecte similar, però animen a seguir millorant aquesta via. “El missatge de l'article és també que val la pena seguir testant. El que hem provat fins ara són inhibidors de TGF-β que no són prou potents o són massa tòxics. Crec que aquests resultats haurien d'estimular la indústria farmacèutica a seguir estant interessada a desenvolupar aquests inhibidors”, diu a l’ACN la doctora Elena Sancho, també autora de l’estudi. Aquesta investigadora associada al Laboratori de càncer colorectal de l’IRB Barcelona recorda que són un grup de recerca fonamental que treballa en models experimentals: els investigadors volen entendre els mecanismes del càncer i donar idees als clínics perquè les incorporin a esquemes terapèutics i poder millorar els tractaments en el futur.
La doctora Ana Henriques, primera autora de l’estudi, indica que en els models experimentals, en bloquejar l’acció del TGF-β, les cèl·lules immunitàries podien “entrar massivament al tumor i recuperar la capacitat d’atac”. La doctora Maria Salvany, també coprimera autora del treball, afegeix que en combinar aquest bloqueig amb immunoteràpia van observar “respostes antitumorals molt potents”.
Aquestes noves estratègies s’hauran de provar en assaigs clínics, en combinació amb immunoteràpia convencional. L’objectiu final és que les immunoteràpies puguin beneficiar la majoria de persones amb càncer colorectal metastàtic, mentre que ara funcionen en un petit grup de pacients.
Vídeo: A l'esquerra, poques cèl·lules T (verdes); a la dreta, amb tractament amb inhibidor de l'hormona TGF-β i immunoteràpia, s'observa un nombre major de cèl·lules T, que es mouen per atacar les cèl·lules tumorals.