La inmunoterapia se ha convertido hoy en día en uno de los tratamientos más prometedores de la oncología moderna, una herramienta terapéutica para potenciar la capacidad del sistema inmunitario del paciente para identificar y destruir las células cancerosas. La medicina oncológica apuesta cada vez más por reforzar el sistema inmunitario del organismo como vía para combatir el cáncer. Pero no funciona igual en todos los tipos de esta enfermedad. Investigadores del Instituto de Investigación Biomédica (IRB) Barcelona y el Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG), también en Barcelona, han descubierto que el cáncer colorrectal metastásico se protege de la inmunoterapia con un doble escudo inmunológico que impide a las defensas del organismo actuar contra las células tumorales. Los doctores Eduard Batlle y Alejandro Prados (IRB), junto con Holger Heyn (CNAG), han descubierto que la hormona TGF-ß (factor de crecimiento transformante beta) es una de las principales culpables de esta resistencia. Actúa como una señal de ‘prohibido el paso’ que impide que las células T capaces de atacar el tumor circulen por la sangre, y esto hace que la eficacia de la inmunoterapia sea más limitada en pacientes con este tipo de cáncer, uno de los más diagnosticados y el segundo con más mortalidad.
La clave de la hormona llamada TGF-β
La investigación, publicada en la revista Nature Genetics, muestra cómo los tumores colorrectales, a través de una hormona llamada TGF-β, generan esta doble barrera que impide que las células del sistema inmunitario actúen contra el cáncer. Por un lado, esta hormona evita que lleguen al tumor suficientes linfocitos T, los encargados de atacar las células cancerosas, desde el torrente sanguíneo hasta el interior del tumor. Por otro lado, modifica los macrófagos, otro tipo de célula inmunitaria, para que produzcan osteopontina, una proteína que frena la expansión de los pocos linfocitos T que consiguen infiltrarse, o lo que es lo mismo, bloquea la expansión de las pocas células T que han logrado infiltrarse en el tumor. Este doble bloqueo convierte al tumor en prácticamente invisible para el sistema inmunitario, haciendo imposible la acción de las inmunoterapias disponibles actualmente.
El estudio combinó modelos experimentales de metástasis en ratones con análisis de tumores de pacientes humanos, lo que refuerza la validez de los hallazgos. Los investigadores querían entender cómo el TGF-β articula la resistencia a la inmunoterapia, un fenómeno que ya habían observado previamente, y lo han hecho “mediante la secuenciación de células individuales dentro del microambiente tumoral”, una tecnología de vanguardia, indica el doctor Holger Heyn, líder del Grupo de genómica de célula única del CNAG e investigador ICREA.
Según el doctor Eduard Batlle, jefe del Laboratorio de cáncer colorrectal del IRB Barcelona, el trabajo muestra que los tumores “se defienden de las terapias inmunológicas manipulando su entorno para frenar la respuesta inmunitaria desde dos frentes”. Batlle destaca que “entender cómo el tumor manipula su entorno inmunológico abre la puerta a nuevas combinaciones terapéuticas”. Los investigadores quieren entender este lenguaje de comunicación entre el tumor y el sistema inmunitario, que es esta puerta "para diseñar nuevas estrategias que permitan desactivar estas defensas y así mejorar la eficacia de la inmunoterapia”, añade este investigador de la ICREA.
Las propuestas de los investigadores
Una de las propuestas del equipo es interrumpir la producción de osteopontina, en lugar de inhibir directamente la TGF-ß, ya que los fármacos contra esta hormona presentan efectos secundarios significativos. Los investigadores proponen estrategias alternativas a los inhibidores de TGF-ß, para conseguir un efecto similar, pero animan a seguir mejorando esta vía. “El mensaje del artículo es también que vale la pena seguir probando. Lo que hemos probado hasta ahora son inhibidores de TGF-β que no son lo suficientemente potentes o son demasiado tóxicos. Creo que estos resultados deberían estimular a la industria farmacéutica a seguir estando interesada en desarrollar estos inhibidores”, dice a la ACN la doctora Elena Sancho, también autora del estudio. Esta investigadora asociada al Laboratorio de cáncer colorrectal del IRB Barcelona recuerda que son un grupo de investigación fundamental que trabaja en modelos experimentales: los investigadores quieren entender los mecanismos del cáncer y dar ideas a los clínicos para que las incorporen a esquemas terapéuticos y poder mejorar los tratamientos en el futuro.
La doctora Ana Henriques, primera autora del estudio, indica que en los modelos experimentales, al bloquear la acción del TGF-β, las células inmunitarias podían “entrar masivamente en el tumor y recuperar la capacidad de ataque”. La doctora Maria Salvany, también coprimera autora del trabajo, añade que al combinar este bloqueo con inmunoterapia observaron “respuestas antitumorales muy potentes”.
Estas nuevas estrategias se tendrán que probar en ensayos clínicos, en combinación con inmunoterapia convencional. El objetivo final es que las inmunoterapias puedan beneficiar a la mayoría de personas con cáncer colorrectal metastásico, mientras que ahora funcionan en un pequeño grupo de pacientes.
Video: A la izquierda, pocas células T (verdes); a la derecha, con tratamiento con inhibidor de la hormona TGF-β e inmunoterapia, se observa un número mayor de células T, que se mueven para atacar las células tumorales.