Estudiar el cervell humà és difícil, sobretot si volem analitzar-ne el desenvolupament i comprendre com pot arribar a emmalaltir. Fins ara, sempre hem fet servir models animals, com ara el ratolí, per abordar la gran incògnita de com les neurones poden organitzar-se i connectar-se. També hem modificat genèticament els ratolins per introduir-hi canvis i mutacions en gens molt rellevants per al funcionament del cervell, però sempre ens queda el salt cap al que és el cervell humà.
Ja fa uns anys que hem après a generar minicervells al laboratori diferenciats a partir de cèl·lules humanes pluripotents induïdes (com ja us he explicat en algun altre article); són els que anomenem organoides cerebrals. Però com que el cervell humà és complex, no en podem abordar tota la complexitat en un únic tipus d’organoide i, per això, obtenim organoides corticals o organoides ventrals que, a més, corresponen a temps molt inicials del desenvolupament cerebral, de 60 o 90 dies de diferenciació, el que vindria a ser el primer trimestre de desenvolupament fetal, molt lluny encara de les característiques que presenten les neurones cerebrals d’un infant o d’un adult, però que, en ser humanes, ens permeten estudiar malalties si les obtenim de pacients. Així podem analitzar quines vies metabòliques o de funcionament neuronal estan alterades i provar diferents estratègies terapèutiques per comprovar-ne toxicitat, eficiència i capacitat de reversió de diferents aspectes relacionats amb la malaltia. No és un cervell humà, però són neurones humanes semblants a les que podem trobar en un cervell fetal molt poc desenvolupat. Hi ha malalties de connectivitat i neurones molt específiques que encara no podem generar al laboratori i cal cercar altres models.
L’any 2022, un equip dirigit per Sergiu Pașca, neurocientífic de la Universitat Stanford, va generar híbrids de cervell humà a rata. Com us vaig explicar en el seu moment, van introduir cèl·lules d’organoides de cervell humà dins del cervell de rates acabades de néixer. Les cèl·lules humanes havien de sobreviure en aquest entorn, en competició amb les neurones de rata, però se’n van sortir prou bé. Fins i tot, van canviar el comportament de la rata, ja que es van diferenciar cap a neurones de processament sensorial, amb connexions amb altres neurones de la rata hoste. Una primera quimera, amb un cervell de rata amb algunes neurones humanes. Dos anys després, va fer servir aquell model per avaluar una possible teràpia contra la síndrome de Timothy, una malaltia rara associada a autisme i epilèpsia, identificant-ne un tractament candidat, avui en assajos de seguretat.
Aquest mateix grup acaba de publicar un avenç tècnic substancial que li ha permès generar ratolins sense còrtex cerebral, que ha sigut totalment colonitzat per cèl·lules neuronals humanes d’un organoide de cervell; és a dir, han generat ratolins quimera en què el 92% de l'escorça cerebral —responsable en humans del pensament complex i la memòria— està ocupada per neurones d'origen humà, fet que constitueix la integració més àmplia de cèl·lules humanes en un cervell animal aconseguida mai. Com ho han fet? L'estratègia consta de dos passos: primer, els investigadors van modificar genèticament els ratolins perquè les cèl·lules neuronals de ratolí precursores de l'escorça morissin durant el desenvolupament, de manera que deixaven espai lliure dins de la cavitat cranial per acomodar les cèl·lules humanes. Després, quan les cries de ratolí tenien dos dies de vida, hi van implantar unes 100.000 neurones humanes derivades d’organoides cerebrals corticals. L'empelt es va expandir gairebé cinc vegades entre el segon i el tercer mes, va omplir més del 90 % de l'espai disponible i, el que és més important, es va connectar amb les neurones del ratolí, enviant prolongacions i connexions fins a la medul·la espinal de l’animal. Podeu observar-ho a la figura que us adjunto, on en blau veieu les cèl·lules del cervell del ratolí, mentre que en verd i vermell podeu observar les neurones humanes perfectament integrades. Això és molt innovador, perquè s’ha eliminat la competència per l’espai: en eliminar neurones de ratolí, el buit generat ha estat aprofitat per les cèl·lules precursores neuronals humanes, que han pogut dividir-se i ocupar la cavitat cranial.
Segons els resultats d’aquest estudi, en el teixit trasplantat van aparèixer neurones grans i fusiformes semblants a les de von Economo, un tipus cel·lular lligat a la cognició social que només es troba en primats i que mai no s'havia obtingut en cultiu. Aquest tipus cel·lular és el més vulnerable en algunes demències, però fins ara, només era observable en cervells d'autòpsia. Per tant, aquest model permetria estudiar malalties que els organoides de cervell in vitro a la placa de Petri no permeten abordar.
Alguns autors demanen prudència en l’avaluació excessivament positiva de l’èxit dels empelts de neurones humanes, però sobretot demanen una regulació i una supervisió bioètica d’aquesta classe d’experiments
És molt important assenyalar que no s’han generat ratolins superintel·ligents. Les neurones humanes i les de ratolí creixen a ritmes extremament diferents, i fan connexions de manera diferent també. Les neurones dins del ratolí són encara equivalents a les d’un cervell fetal primerenc, mentre que les de ratolí són adultes. I cal recordar que per a la connectivitat són molt importants les experiències viscudes postnatalment per a la maduresa de l’escorça cerebral humana. El que sí que és cert és que l’empelt va restaurar funcions bàsiques perdudes: els ratolins trasplantats van igualar els ratolins control sense cap intervenció en una tasca de memòria a curt termini, però no es va modificar la conducta dels ratolins de manera significativa. Alguns autors demanen prudència en l’avaluació excessivament positiva de l’èxit dels empelts de neurones humanes, però sobretot demanen una regulació i una supervisió bioètica d’aquesta classe d’experiments. La ciència-ficció ja ens ha presentat històries de quimeres humanes amb altres animals, sempre amb resultats corprenedors. La ciència real ens ha d’oferir respostes, no dilemes bioètics difícils de resoldre o valorar.
Quines implicacions bioètiques tenen aquesta mena d’experiments? Segons el científic responsable d’aquesta investigació, el treball ha estat supervisat àmpliament per comitès independents de bioètica, amb persones expertes de diferents àmbits, incloent-hi les ciències socials i humanitats, i representants d’associacions de pacients. Cal recordar, a més, que l’empelt de neurones humanes es fa uns dies després del naixement, quan les connexions neuronals bàsiques ja estan formades, cosa que impedeix que les cèl·lules humanes prenguin el control total. Com insisteixen els investigadors, l’objectiu no és crear un ratolí superintel·ligent, sinó generar teixit humà que pugui créixer en un context concret, dins d’un organisme real. La justificació rau a intentar trobar tractaments per a trastorns que han resistit els mètodes convencionals de descobriment de fàrmacs. Tanmateix, la generació de quimeres genera rebuig social, perquè ens acosta a la possibilitat de generar híbrids o quimeres intel·ligents, i hi ha bioeticistes que defensen que aquests experiments toquen la demarcació entre ser humà i no ser-ho. Què passaria si les escorces híbrides esdevinguessin més complexes o s’empeltessin en primats? No ho sabem. No coneixem les bases biològiques de la consciència humana.