La notícia de la setmana és la integració d’un minicervell de cèl·lules humanes, un organoide de cervell, dins del cervell d’una rata, per crear un cervell quimèric, amb cèl·lules de rata i cèl·lules humanes. I funciona! Us en faig cinc cèntims; fa temps que existeixen les tècniques que permeten obtenir organoides, miniòrgans, en una placa de Petri, a partir de cèl·lules pluripotents induïdes. Com vaig explicar en un altre article, s’extreuen cèl·lules d’una persona donadora, per exemple, de la seva pell, es cultiven a una placa i se’ls introdueix un còctel de gens que les fan tornar embrionàries, i des d’aquest punt, es diferencien de nou cap a un determinat tipus cel·lular o fins i tot, un organoide. Miniretines, minironyons, minicervells... Tanmateix, aquests miniòrgans de cèl·lules humanes no estan dins d’un embrió, sinó a la placa de Petri, no estan irrigats sanguíniament ni tenen connexions amb altres teixits, però permeten estudiar molt bé quin és el seu funcionament metabòlic, com és el procés de diferenciació i, si s’obtenen a partir de persones amb malalties genètiques, es pot avançar molt en l’estudi de teràpies i tractaments.

Ara bé, els minicervells humans no arriben a una diferenciació plena, perquè no poden madurar ni realitzar tots els processos de xarxes neuronals que caracteritzen al sistema nerviós humà. Una manera de resoldre aquest obstacle és mitjançant la introducció d’aquests minicervells dins del cervell d’altres animals, com ara ratolins o rates, i veure com es desenvolupen les neurones humanes, si connecten o no, i com interaccionen en un ambient amb altres neurones. A l’agost, ja es va publicar un article sobre la recerca en cervells híbrids, amb entrevistes a diferents grups d’investigadors de diferents llocs del món on es poden dur a terme aquests experiments. Per exemple, al Regne Unit o als Estats Units, es poden fer aquest tipus d’animals quimèrics, en què es realitza un trasplantament de cèl·lules humanes dins d’un altre cervell. Quan el trasplant es fa en un cervell adult, com que les cèl·lules humanes dels organoides són molt “joves”, perquè el desenvolupament del cervell embrionari humà és molt lent, sobreviuen, però no fan gran quantitat de connexions amb altres zones del cervell receptor del ratolí o rata, potser és que han arribat massa tard per a ser funcionals dins d’un cervell forà que ja funciona per si mateix.

L'article que acaba de ser publicat aquesta setmana ha aconseguit una fita diferent, ha implantat cèl·lules d’organoides de còrtex de cervell humà dins de la zona del cervell neurosensorial d’una rata acabada de néixer, en la que les neurones del seu cervell encara estan molt immadures, de forma que han ajustat més el temps de desenvolupament dels tipus neuronals. A més, la rata és atímica, és a dir, no pot desenvolupar totalment el seu sistema immunitari i, així, s’evita un potencial rebuig del trasplantament. Els investigadors han esperat més de 6 mesos, per tal d’ajustar-se al temps que necessiten les neurones humanes joves per madurar i diferenciar-se, de forma que han pogut demostrar la integració neuronal (més del 80% de neurones trasplantades s’han integrat), amb una quantitat considerable de connexions funcionals entre les neurones d’ambdós orígens. Com a mínim, durant més d’un any (quan ja les rates són velles per al seu cicle vital), el cervell híbrid ha funcionat coordinadament. Com que les cèl·lules humanes han sigut manipulades de forma que puguin ser detectables per optogenètica (són transgèniques i expressen un gen sensible a la llum blava, el gen Channelrhodopsin 2), poden observar quin és l’efecte d’activar-les. I han demostrat que aquestes neurones humanes trasplantades poden controlar el comportament de la rata quan són excitades. La rata va ser entrenada de forma que si hi havia llum i llepava un ressort, podia obtenir aigua com a premi. Si les cèl·lules humanes eren il·luminades amb llum blava (però no amb un altre tipus de llum), s’excitaven i provocaven el mateix comportament en la rata, de forma que la rata llepava el ressort. Això demostra que les neurones humanes trasplantades tenien una funció neuronal mitjançant interconnexions amb les altres neurones de la rata.

Mireu la diferència en l’estructura i connectivitat de les cèl·lules neuronals de l’organoide in vitro (a la placa de Petri) i in vivo (dins del cervell de la rata). Res a veure en complexitat i maduració, ni amb connectivitat, és clar.

Imatge on s’observa la diferència en mida, maduració i connectivitat entre les neurones in vitro (placa de Petri) i in vivo (trasplantades a cervell de rata). Imatge extreta de l’article de Revah et al., 2022. Nature 610:319–326. 

Els autors també han estudiat les diferències en connectivitat entre les neurones d’un organoide minicervell de cèl·lules humanes derivades d’una persona normal i d’una afectada per la síndrome de Timothy, en què hi ha mutacions que afecten el funcionament d’un canal de calci, amb moltes alteracions neurològiques. En els organoides de cervell a la placa de Petri no es poden observar gaires diferències, mentre que dins del cervell de la rata receptora, s’han observat moltes diferències en el nivell de connectivitat i funcionament neuronal col·lectiu, per la qual cosa s’ha aconseguit informació sobre aquesta malaltia, difícilment aconseguible d’una altra manera.

Com us podeu imaginar, no tothom està d’acord amb aquest tipus d’experiments, i hi ha moltes qüestions bioètiques sobre la generació d’aquests cervells híbrids. Encara que les cèl·lules humanes no es comportin exactament igual que si estiguessin en un cervell humà, fins a quin punt podem arribar? És una rata o un ratolí amb un cervell híbrid, un organisme diferent al d’un rosegador? I si en lloc de fer un trasplantament a una regió petita del cervell, ho féssim ocupant una zona més gran? Canviaria el comportament de l’animal? Seria més conscient de les seves respostes als estímuls? Fins a quin punt seria menys “rosegador” i més “humà” en la seva resposta davant una situació determinada? D’altra banda, cal tenir en compte que els donadors de teixit humà a partir del qual es fan les cèl·lules pluripotents induïdes (i els minicervells), potser no estan d’acord amb el fet que s’usin les seves cèl·lules per a aquest tipus d’experiments. Cal usar consentiments informats molt curosos… De moment, altres investigadors del camp ja han donat la seva opinió sobre aquest avenç, tant des del punt de vista científic com del bioètic. Com veieu, estem davant d’un tema amb moltes arestes, que impliquen la bioètica –una disciplina cada vegada més necessària en la investigació biomèdica– , que aixeca controvèrsia i, fins i tot, preocupació, i que caldrà discutir àmpliament dins de la societat, amb arguments ponderats. Un tema per a reflexionar entre tots.