Estudiar el cerebro humano es difícil, sobre todo si queremos analizar su desarrollo y comprender cómo puede llegar a enfermar. Hasta ahora, siempre hemos utilizado modelos animales, como el ratón, para abordar la gran incógnita de cómo las neuronas pueden organizarse y conectarse. También hemos modificado genéticamente los ratones para introducir cambios y mutaciones en genes muy relevantes para el funcionamiento del cerebro, pero siempre nos queda el salto hacia lo que es el cerebro humano.
Ya hace unos años que hemos aprendido a generar minicerebros en el laboratorio diferenciados a partir de células humanas pluripotentes inducidas (como ya os he explicado en algún otro artículo); son los que llamamos organoides cerebrales. Pero como el cerebro humano es complejo, no podemos abordar toda su complejidad en un único tipo de organoide y, por eso, obtenemos organoides corticales u organoides ventrales que, además, corresponden a tiempos muy iniciales del desarrollo cerebral, de 60 o 90 días de diferenciación, lo que vendría a ser el primer trimestre de desarrollo fetal, muy lejos todavía de las características que presentan las neuronas cerebrales de un niño o de un adulto, pero que, al ser humanas, nos permiten estudiar enfermedades si las obtenemos de pacientes. Así podemos analizar qué vías metabólicas o de funcionamiento neuronal están alteradas y probar diferentes estrategias terapéuticas para comprobar su toxicidad, eficiencia y capacidad de reversión de diferentes aspectos relacionados con la enfermedad. No es un cerebro humano, pero son neuronas humanas parecidas a las que podemos encontrar en un cerebro fetal muy poco desarrollado. Hay enfermedades de conectividad y neuronas muy específicas que todavía no podemos generar en el laboratorio y hay que buscar otros modelos.
En el año 2022, un equipo dirigido por Sergiu Pașca, neurocientífico de la Universidad Stanford, generó híbridos de cerebro humano a rata. Como os expliqué en su momento, introdujeron células de organoides de cerebro humano dentro del cerebro de ratas recién nacidas. Las células humanas tenían que sobrevivir en este entorno, en competición con las neuronas de rata, pero salieron bastante bien. Incluso, cambiaron el comportamiento de la rata, ya que se diferenciaron hacia neuronas de procesamiento sensorial, con conexiones con otras neuronas de la rata huésped. Una primera quimera, con un cerebro de rata con algunas neuronas humanas. Dos años después, usó aquel modelo para evaluar una posible terapia contra el síndrome de Timothy, una enfermedad rara asociada a autismo y epilepsia, identificando un tratamiento candidato, hoy en ensayos de seguridad.
Este mismo grupo acaba de publicar un avance técnico sustancial que le ha permitido generar ratones sin córtex cerebral, que ha sido totalmente colonizado por células neuronales humanas de un organoide de cerebro; es decir, han generado ratones quimera en los que el 92% de la corteza cerebral —responsable en humanos del pensamiento complejo y la memoria— está ocupada por neuronas de origen humano, hecho que constituye la integración más amplia de células humanas en un cerebro animal conseguida nunca. ¿Cómo lo han hecho? La estrategia consta de dos pasos: primero, los investigadores modificaron genéticamente los ratones para que las células neuronales de ratón precursoras de la corteza murieran durante el desarrollo, de manera que dejaban espacio libre dentro de la cavidad craneal para acomodar las células humanas. Después, cuando las crías de ratón tenían dos días de vida, implantaron unas 100.000 neuronas humanas derivadas de organoides cerebrales corticales. El injerto se expandió casi cinco veces entre el segundo y el tercer mes, llenó más del 90 % del espacio disponible y, lo que es más importante, se conectó con las neuronas del ratón, enviando prolongaciones y conexiones hasta la médula espinal del animal. Pueden observarlo en la figura que les adjunto, donde en azul ven las células del cerebro del ratón, mientras que en verde y rojo pueden observar las neuronas humanas perfectamente integradas. Esto es muy innovador, porque se ha eliminado la competencia por el espacio: al eliminar neuronas de ratón, el vacío generado ha sido aprovechado por las células precursoras neuronales humanas, que han podido dividirse y ocupar la cavidad craneal.
Según los resultados de este estudio, en el tejido trasplantado aparecieron neuronas grandes y fusiformes similares a las de von Economo, un tipo celular ligado a la cognición social que solo se encuentra en primates y que nunca se había obtenido en cultivo. Este tipo celular es el más vulnerable en algunas demencias, pero hasta ahora, solo era observable en cerebros de autopsia. Por lo tanto, este modelo permitiría estudiar enfermedades que los organoides de cerebro in vitro en la placa de Petri no permiten abordar.
Algunos autores piden prudencia en la evaluación excesivamente positiva del éxito de los injertos de neuronas humanas, pero sobre todo piden una regulación y una supervisión bioética de esta clase de experimentos
Es muy importante señalar que no se han generado ratones superinteligentes. Las neuronas humanas y las de ratón crecen a ritmos extremadamente diferentes, y hacen conexiones de manera diferente también. Las neuronas dentro del ratón son todavía equivalentes a las de un cerebro fetal temprano, mientras que las de ratón son adultas. Y hay que recordar que para la conectividad son muy importantes las experiencias vividas postnatalmente para la madurez de la corteza cerebral humana. Lo que sí es cierto es que el injerto restauró funciones básicas perdidas: los ratones trasplantados igualaron a los ratones control sin ninguna intervención en una tarea de memoria a corto plazo, pero no se modificó la conducta de los ratones de manera significativa. Algunos autores piden prudencia en la evaluación excesivamente positiva del éxito de los injertos de neuronas humanas, pero sobre todo piden una regulación y una supervisión bioética de esta clase de experimentos. La ciencia ficción ya nos ha presentado historias de quimeras humanas con otros animales, siempre con resultados sobrecogedores. La ciencia real nos debe ofrecer respuestas, no dilemas bioéticos difíciles de resolver o valorar.
¿Qué implicaciones bioéticas tienen este tipo de experimentos? Según el científico responsable de esta investigación, el trabajo ha sido supervisado ampliamente por comités independientes de bioética, con personas expertas de diferentes ámbitos, incluyendo las ciencias sociales y humanidades, y representantes de asociaciones de pacientes. Hay que recordar, además, que el injerto de neuronas humanas se hace unos días después del nacimiento, cuando las conexiones neuronales básicas ya están formadas, lo que impide que las células humanas tomen el control total. Como insisten los investigadores, el objetivo no es crear un ratón superinteligente, sino generar tejido humano que pueda crecer en un contexto concreto, dentro de un organismo real. La justificación radica en intentar encontrar tratamientos para trastornos que han resistido los métodos convencionales de descubrimiento de fármacos. Sin embargo, la generación de quimeras genera rechazo social, porque nos acerca a la posibilidad de generar híbridos o quimeras inteligentes, y hay bioeticistas que defienden que estos experimentos tocan la demarcación entre ser humano y no serlo. ¿Qué pasaría si las cortezas híbridas se volvieran más complejas o se injertaran en primates? No lo sabemos. No conocemos las bases biológicas de la conciencia humana.