Per què envellim? Aquesta és una de les preguntes que els humans sempre ens hem fet, perquè la mort ens fa molt respecte, però el que a la majoria ens fa por és envellir i anar perdent capacitats i autonomia. La cerca de la pedra filosofal o de la planta de l'eterna joventut és un tema recurrent en moltes peces literàries. Hem identificat i descrit les diferències entre cèl·lules joves i cèl·lules senescents, i entre un organisme jove i un de vell, però descriure no vol dir comprendre. Els biòlegs encara ens dividim entre els que creiem que les cèl·lules (i per extensió l'organisme) estan programades per envellir i morir perquè hi ha un rellotge biològic específic per a cada espècie, i els que creiem que l'envelliment i la mort es produeixen de forma no programada, senzillament per acumulació de mutacions i canvis deguts al fet mateix de viure (en anglès es diu teoria del "wear and tear"). Fins i tot dins d'aquesta segona teoria trobem que hi ha investigadors que donen més suport que la causa de l'envelliment és l'acumulació de mutacions i lesions en el DNA (a causa de la radiació ultraviolada, a agents mutagènics i al mateix metabolisme oxidatiu cel·lular) i altres que creuen que el principal responsable de l'envelliment són els canvis epigenètics, canvis en els senyals (com si fossin post-its moleculars) que regulen el funcionament del DNA.
És molt probable que cap de les propostes sigui totalment certa, ja que la realitat en biologia tendeix a ser eclèctica respecte a les grans teories. De fet, anem acumulant evidències en tots els sentits, ja que les cèl·lules que conformen el nostre organisme són diverses. Per exemple, les cèl·lules mare de teixits i òrgans que regeneren, com ara la pell, les mucoses, els ossos o la sang tenen obsolescència programada: els genetistes en diem senescència replicativa, perquè les cèl·lules quan repliquen i es divideixen van perdent DNA dels extrems dels cromosomes (telòmers), i amb aquest escurçament progressiu es compta el "temps de vida", com si fos la corda d'un rellotge. Altres estudis donen suport a la teoria de l'acumulació de mutacions en el DNA de les cèl·lules senescents. Uns altres donen suport a canvis epigenètics durant l'envelliment (com us vaig explicar en un altre article).
Doncs bé, aquesta setmana s'acaba de publicar un article a Nature (n'és la portada) que demostra que es pot rejovenir cèl·lules, en concret, neurones de la retina. Reprogramant-les per ser més joves, es pot induir el canvi del seu perfil epigenètic, la qual cosa implica que s'expressen de nou els gens que s'expressen en cèl·lules joves. Aquest rejoveniment permet que les cèl·lules velles o les que han estat danyades puguin regenerar i recuperar la funció perduda. Atès que, en principi, les neurones no tenen recanvi quan moren i per això anem perdent capacitats cognitives i altres funcions neuronals, com la visió o l'oïda, amb l'edat, estaríem parlant d'una possible finestra a rejovenir el cervell. Us ho imagineu? Ara us ho explico amb més detall.
Podria ser el primer pas de tot un camp d'investigació que permetrà recuperar neurones després de lesions medul·lars, evitar la ceguesa causada pel glaucoma o alentir l'envelliment del cervell
Els investigadors d'aquest treball van escollir la retina com a òrgan format per neurones. Normalment pensem que el sistema nerviós central és l'encèfal, tancat dins del crani, però la retina —el teixit neurosensorial que recobreix la part posterior del globus ocular i que és sensible a la llum— forma part del nostre sistema central. En l'embrió durant el desenvolupament, dos esbossos de neurones s'extrudeixen de la massa encefàlica i s'invaginen formant dues copes, que donaran lloc a les dues retines. Com que els humans som animals visuals, som molt sensibles a totes les variacions en la nostra visió. A més, l'ull és un òrgan accessible i, com que és transparent, permet a l'oftalmòleg una visió excel·lent d'un exquisit òrgan format per neurones, ja que pot observar el fons de l'ull sense necessitat de ser intrusiu. Per aquestes raons, la retina és considerada tant una finestra al nostre cervell com un òrgan magnífic per estudiar com funcionen les neurones i com podem tractar-les en la malaltia. Fàcilment, podem analitzar si els tractaments són efectius o no, ja que tenim múltiples maneres de mesurar la visió i el funcionament de les neurones visuals.
Quan les neurones són joves, són més resilients i tenen cert poder de recuperació davant les agressions, però perden aquesta capacitat. A mesura que envellim o quan hi ha una malaltia o una lesió, les nostres neurones van morint, i com que no tenen recanvi, anem perdent llençols a cada bugada. Quan sentim parlar que una persona coneguda té distròfia macular associada a l'edat o té glaucoma, sabem que té la visió disminuïda, i això es deu a l'afectació de neurones concretes de la retina. Però, sabem quan i per què aquestes cèl·lules joves perden aquesta resiliència? Els investigadors van pensar a danyar la retina en ratolins i intentar rejovenir les cèl·lules danyades per analitzar si podien recuperar la seva funció. Per fer això, van seccionar el nervi òptic, format pels axons de les cèl·lules ganglionars, i que va des de la retina fins al cervell. Aquesta agressió normalment implica la pèrdua de connexió de la retina, la mort de les cèl·lules ganglionars i, per tant, causa ceguesa. Per intentar rejovenir les cèl·lules, van introduir un virus terapèutic, un virus que conté els gens del còctel de Yamanaka. Yamanaka va descobrir que només introduint quatre gens que normalment s'expressen en cèl·lules embrionàries, les cèl·lules adultes es desprogramen, ja que s'esborra el programa epigenètic, és a dir, les cèl·lules perden la seva identitat, es desdiferencien i es tornen de nou embrionàries, amb capacitat de créixer i diferenciar-se com ho fan dins d'un embrió. Aquestes cèl·lules desprogramades són les cèl·lules iPSCs (com us vaig explicar en un altre article). Quan aquests quatre gens s'expressen de forma continuada en un embrió, aquest s'omple de tumors, ja que dins d'un embrió aquests gens s'han d'anar desconnectant. Sabent això, els investigadors no van introduir els quatre gens del còctel de Yamanaka, sinó que en van seleccionar tres (no van introduir el gen que té major capacitat oncogènica) per introduir-los a les cèl·lules ganglionars d'aquestes retines lesionades. De manera sorprenent, els investigadors observen que les neurones "rejoveneixen" sense tornar-les embrionàries i sense perdre identitat; senzillament, canvien el seu programa epigenètic com si guardessin la memòria de quan eren joves i adquireixen de nou la capacitat de regenerar, però sense crear cap tumor ni alteració. Els axons de les neurones es tornen a formar i connecten de nou la retina amb el cervell, i es recupera la visió. El mateix experiment en ratolins vells, que també van perdent la visió amb l'edat, va aconseguir també rejovenir aquestes neurones de la retina.
Haurem de veure com altres factors poden afectar l'envelliment neuronal, però pareu a pensar el que vol dir el que us acabo d'explicar. Amb només tres gens es poden reprogramar epigenèticament les cèl·lules neuronals de la retina i rejovenir-les sense que perdin identitat i, aparentment, sense generar tumors. Si això es repeteix en altres models i en altres tipus neuronals, acabem d'assistir al primer pas de tot un camp d'investigació, que permetrà recuperar neurones després de lesions medul·lars, evitar la ceguesa causada pel glaucoma o alentir l'envelliment del cervell.