¿Por qué envejecemos? Esta es una de las preguntas que los humanos siempre nos hemos hecho, porque la muerte nos genera mucho respeto, pero lo que a la mayoría nos da miedo es envejecer e ir perdiendo capacidades y autonomía. La búsqueda de la piedra filosofal o de la planta de la eterna juventud es un tema recurrente en muchas obras literarias. Hemos identificado y descrito las diferencias entre células jóvenes y células senescentes, y entre un organismo joven y uno viejo, pero describir no quiere decir comprender. Los biólogos todavía nos dividimos entre los que creemos que las células (y por extensión el organismo) están programadas para envejecer y morir porque hay un reloj biológico específico para cada especie, y los que creemos que el envejecimiento y la muerte se producen de forma no programada, sencillamente por acumulación de mutaciones y cambios debidos al hecho mismo de vivir (en inglés se dice teoría del "wear and tear"). Incluso dentro de esta segunda teoría encontramos que hay investigadores que respaldan más que la causa del envejecimiento es la acumulación de mutaciones y lesiones en el DNA (a causa de la radiación ultravioleta, a agentes mutagénicos y al mismo metabolismo oxidativo celular) y otros que creen que el principal responsable del envejecimiento son los cambios epigenéticos, cambios en las señales (como si fueran post-its moleculares) que regulan el funcionamiento del DNA.
Es muy probable que ninguna de las propuestas sea totalmente cierta, ya que la realidad en biología tiende a ser ecléctica con respecto a las grandes teorías. De hecho, vamos acumulando evidencias en todos los sentidos, ya que las células que conforman nuestro organismo son diversas. Por ejemplo, las células madre de tejidos y órganos que regeneran, como la piel, las mucosas, los huesos o la sangre tienen obsolescencia programada: los genetistas lo llamamos senescencia replicativa, porque las células cuando replican y se dividen van perdiendo DNA de los extremos de los cromosomas (telómeros), y con este acortamiento progresivo se cuenta el "tiempo de vida", como si fuera la cuerda de un reloj. Otros estudios refuerzan la teoría de la acumulación de mutaciones en el DNA de las células senescentes. Otros respaldan cambios epigenéticos durante el envejecimiento (como os expliqué en otro artículo).
Pues bien, esta semana se acaba de publicar un artículo en Nature (es la portada) que demuestra que se puede rejuvenecer células, en concreto, neuronas de la retina. Reprogramándolas para ser más jóvenes, puede inducirse el cambio de su perfil epigenético, lo cual implica que se expresan de nuevo los genes que se expresan en células jóvenes. Este rejuvenecimiento permite que las células viejas o las que han sido dañadas puedan regenerar y recuperar la función perdida. Dado que, en principio, las neuronas no tienen recambio cuando mueren y por eso vamos perdiendo capacidades cognitivas y otras funciones neuronales, como la visión o el oído, con la edad, estaríamos hablando de una posible ventana a rejuvenecer el cerebro. ¿Os lo imagináis? Ahora os lo explico con más detalle.
Podría ser el primer paso de todo un campo de investigación que permitirá recuperar neuronas después de lesiones medulares, evitar la ceguera causada por el glaucoma o ralentizar el envejecimiento del cerebro
Los investigadores de este trabajo escogieron la retina como órgano formado por neuronas. Normalmente pensamos que el sistema nervioso central es el encéfalo, encerrado dentro del cráneo, pero la retina —el tejido neurosensorial que recubre la parte posterior del globo ocular y que es sensible a la luz— forma parte de nuestro sistema central. En el embrión durante el desarrollo, dos esbozos de neuronas se extruden de la masa encefálica y se invaginan formando dos copas, que darán lugar a las dos retinas. Como los humanos somos animales visuales, somos muy sensibles a todas las variaciones en nuestra visión. Además, el ojo es un órgano accesible y, como es transparente, permite al oftalmólogo una visión excelente de un exquisito órgano formado por neuronas, ya que puede observar el fondo del ojo sin necesidad de ser intrusivo. Por estas razones, la retina es considerada tanto una ventana a nuestro cerebro como un órgano magnífico para estudiar cómo funcionan las neuronas y cómo podemos tratarlas en la enfermedad. Fácilmente, podemos analizar si los tratamientos son efectivos o no, ya que tenemos múltiples maneras de medir la visión y el funcionamiento de las neuronas visuales.
Cuando las neuronas son jóvenes, son más resilientes y tienen cierto poder de recuperación ante las agresiones, pero pierden esta capacidad. A medida que envejecemos o cuando hay una enfermedad o una lesión, nuestras neuronas van muriendo, y como no tienen recambio, vamos perdiéndolas una a una. Cuando oímos hablar de que una persona conocida tiene distrofia macular asociada a la edad o tiene glaucoma, sabemos que tiene la visión disminuida, y eso se debe a la afectación de neuronas concretas de la retina. Sin embargo, ¿sabemos cuándo y por qué estas células jóvenes pierden esta resiliencia? Los investigadores pensaron en dañar la retina en ratones e intentar rejuvenecer las células dañadas para analizar si podían recuperar su función. Para hacer eso, seccionaron el nervio óptico, formado por los axones de las células ganglionares, y que va desde la retina hasta el cerebro. Esta agresión normalmente implica la pérdida de conexión de la retina, la muerte de las células ganglionares y, por lo tanto, causa ceguera. Para intentar rejuvenecer las células, introdujeron un virus terapéutico, un virus que contiene los genes del cóctel de Yamanaka. Yamanaka descubrió que sólo introduciendo cuatro genes que normalmente se expresan en células embrionarias, las células adultas se desprograman, ya que se borra el programa epigenético, es decir, las células pierden su identidad, se desdiferencian y se vuelven de nuevo embrionarias, con capacidad de crecer y diferenciarse como lo hacen dentro de un embrión. Estas células desprogramadas son las células iPSCs (como os expliqué en otro artículo). Cuando estos cuatro genes se expresan de forma continuada en un embrión, este se llena de tumores, ya que dentro de un embrión estos genes se tienen que ir desconectando. Sabiendo eso, los investigadores no introdujeron los cuatro genes del cóctel de Yamanaka, sino que seleccionaron tres (no introdujeron el gen que tiene mayor capacidad oncogénica) para introducirlos en las células ganglionares de estas retinas lesionadas. Sorprendentemente, los investigadores observan que las neuronas "rejuvenecen" sin volverlas embrionarias y sin perder identidad; sencillamente, cambian su programa epigenético como si guardaran la memoria de cuando eran jóvenes y adquieren de nuevo la capacidad de regenerar, pero sin crear ningún tumor ni alteración. Los axones de las neuronas se vuelven a formar y conectan de nuevo la retina con el cerebro, y se recupera la visión. El mismo experimento en ratones viejos, que también van perdiendo la visión con la edad, consiguió también rejuvenecer estas neuronas de la retina.
Tendremos que ver cómo otros factores pueden afectar al envejecimiento neuronal, pero pararos a pensar lo que quiere decir lo que os acabo de explicar. Con sólo tres genes se pueden reprogramar epigenéticamente las células neuronales de la retina y rejuvenecerlas sin que pierdan identidad y, aparentemente, sin generar tumores. Si eso se repite en otros modelos y en otros tipos neuronales, acabamos de asistir al primer paso de todo un campo de investigación, que permitirá recuperar neuronas después de lesiones medulares, evitar la ceguera causada por el glaucoma o ralentizar el envejecimiento del cerebro.