La noticia de la semana es la integración de un minicerebro de células humanas, un organoide de cerebro, dentro del cerebro de una rata, para crear un cerebro quimérico, con células de rata y células humanas. ¡Y funciona! Os hago cinco céntimos; hace tiempo que existen las técnicas que permiten obtener organoides, miniórganos, en una placa de Petri, a partir de células pluripotentes inducidas. Como expliqué en otro artículo, se extraen células de una persona donadora, por ejemplo, de su piel, se cultivan a una placa y se les introduce un cóctel de nada que las hacen volver embrionarias, y desde este punto, se diferencian de nuevo hacia un determinado tipo celular o incluso, un organoide. Mini-retinas, mini-riñones, minicerebros... Sin embargo, estos miniórganos de células humanas no están dentro de un embrión, sino en la placa de Petri, no están irrigados sanguíniament ni tienen conexiones con otros tejidos, pero permiten estudiar muy bien cuál es su funcionamiento metabólico, cómo es el proceso de diferenciación y, si se obtienen a partir de personas con enfermedades genéticas, se puede avanzar mucho en el estudio de terapias y tratamientos.

Ahora bien, los minicerebros humanos no llegan a una diferenciación llena, porque no pueden madurar ni realizar todos los procesos de redes neuronales que caracterizan al sistema nervioso humano. Una manera de resolver este obstáculo es mediante la introducción de estos minicerebros dentro del cerebro de otros animales, como ratones o ratas, y ver cómo se desarrollan las neuronas humanas, si conectan o no, y cómo interaccionan en un ambiente con otras neuronas. En agosto, ya se publicó un artículo sobre la investigación en cerebros híbridos, con entrevistas en diferentes grupos de investigadores de diferentes lugares del mundo donde se pueden llevar a cabo estos experimentos. Por ejemplo, en el Reino Unido o en los Estados Unidos, se pueden hacer este tipo de animales quiméricos, en el que se realiza un trasplante de células humanas dentro de otro cerebro. Cuando el trasplante se hace en un cerebro adulto, como las células humanas de los organoides son muy "jóvenes", porque el desarrollo del cerebro embrionario humano es muy lento, sobreviven, pero no hacen grande cantidad de conexiones con otras zonas del cerebro receptor del ratón o rata, quizás es que han llegado demasiado tarde para ser funcionales dentro de un cerebro foráneo que ya funciona por sí mismo.

El artículo que acaba de ser publicado esta semana ha conseguido un hito diferente, ha implantado células de organoides de córtex de cerebro humano dentro de la zona del cerebro neurosensorial de una rata recién nacida, en la que las neuronas de su cerebro todavía están muy inmaduras, de forma que han ajustado más el tiempo de desarrollo de los tipos neuronales. Además, la rata es atímica, es decir, no puede desarrollar totalmente su sistema inmunitario y, así, se evita un potencial rechazo del trasplante. Los investigadores han esperado más de 6 meses, con el fin de ajustarse al tiempo que necesitan las neuronas humanas jóvenes para madurar y diferenciarse, de forma que han podido demostrar la integración neuronal (más del 80% de neuronas trasplantadas se han integrado), con una cantidad considerable de conexiones funcionales entre las neuronas de ambos orígenes. Como mínimo, durante más de un año (cuándo ya las ratas son viejas para su ciclo vital), el cerebro híbrido ha funcionado coordinadamente. Como las células humanas han sido manipuladas de forma que puedan ser detectables por optogenètica (son transgénicas y expresan un gen sensible a la luz azul, el gen Channelrhodopsin 2), pueden observar cuál es el efecto de activarlas. Y han demostrado que estas neuronas humanas trasplantadas pueden controlar el comportamiento de la rata cuando son excitadas. La rata fue entrenada de forma que si había luz y lamía un resorte, podía obtener agua como premio. Si las células humanas eran iluminadas con luz azul (pero no con otro tipo de luz), se excitaban y provocaban el mismo comportamiento en la rata, de forma que la rata lamía el resorte. Eso demuestra que las neuronas humanas trasplantadas tenían una función neuronal mediante interconexiones con las otras neuronas de la rata.

Mirad la diferencia en la estructura y conectividad de las células neuronales del organoide in vitro (en la placa de Petri) e in vivo (dentro del cerebro de la rata). Nada que ver en complejidad y maduración, ni con conectividad, claro está.

Imagen donde se observa la diferencia en tamaño, maduración y conectividad entre las neuronas in vitro (placa de Petri) e in vivo (trasplantadas a cerebro de rata). Imagen extraída del artículo de Revah et al., 2022. Nature 610:319-326.

Los autores también han estudiado las diferencias en conectividad entre las neuronas de un organoide minicerebro de células humanas derivadas de una persona normal y de una afectada por el síndrome de Timothy, en el que hay mutaciones que afectan al funcionamiento de un canal de calcio, con muchas alteraciones neurológicas. En los organoides de cerebro en la placa de Petri no se pueden observar muchas diferencias, mientras que dentro del cerebro de la rata receptora, se han observado muchas diferencias en el nivel de conectividad y funcionamiento neuronal colectivo, por lo cual se ha conseguido información sobre esta enfermedad, difícilmente lograble de otra manera.

Como os podéis imaginar, no todo el mundo está de acuerdo con este tipo de experimentos, y hay muchas cuestiones bioéticas sobre la generación de estos cerebros híbridos. ¿Aunque las células humanas no se comporten exactamente igual que si estuvieran en un cerebro humano, hasta qué punto podemos llegar? ¿Es una rata o un ratón con un cerebro híbrido, un organismo diferente al de un roedor? ¿Y si en lugar de hacer un trasplante en una región pequeña del cerebro, lo hiciéramos ocupante una zona mayor? ¿Cambiaría el comportamiento del animal? ¿Sería más consciente de sus respuestas a los estímulos? ¿Hasta qué punto sería menos "roedor" y más "humano" en su respuesta ante una situación determinada? Por otra parte, hay que tener en cuenta que los donadores de tejido humano a partir del cual se hacen las células pluripotentes inducidas (y los minicerebros), quizás no están de acuerdo con el hecho de que se usen sus células para este tipo de experimentos. Hay que usar consentimientos informados muy cuidadosos... De momento, otros investigadores del campo ya han dado su opinión sobre este avance, tanto desde el punto de vista científico como del bioético. Como veis, estamos ante un tema con muchas aristas, que implican la bioética –una disciplina cada vez más necesaria en la investigación biomédica–, que levanta controversia e, incluso, preocupación, y que habrá que discutir ampliamente dentro de la sociedad, con argumentos ponderados. Un tema para reflexionar entre todos.