Un equip liderat per investigadors de Stanford Medicine ha desenvolupat un model experimental que permet fer créixer teixit cerebral humà dins del cervell de ratolins modificats genèticament perquè gairebé no desenvolupin escorça cerebral pròpia. Els organoides trasplantats sobreviuen, maduren i s’integren en els circuits neuronals dels animals, en els quals poden arribar a representar més del 90% del volum de l’escorça. Els resultats, publicats aquest dimecres a la revista Nature, obren una nova via per estudiar en un organisme viu processos del desenvolupament cerebral humà i trastorns neurològics relacionats amb alteracions que apareixen durant la gestació o les primeres etapes de la vida, com l’esquizofrènia, l’epilèpsia, l’autisme profund o la paràlisi cerebral.
Els investigadors van trasplantar en ratolins acabats de néixer unes 100.000 cèl·lules procedents d’organoides corticals humans. Aquestes estructures tridimensionals es generen a partir de cèl·lules mare i reprodueixen alguns dels trets del teixit cerebral durant el desenvolupament. Per facilitar-ne el creixement, l’equip dirigit per Sergiu Pasca, professor de Psiquiatria i Ciències de la Conducta de Stanford, va crear una línia de ratolins anomenada "apallial". Els animals van ser modificats genèticament perquè durant el desenvolupament embrionari no es formessin les cèl·lules precursores de la neocòrtex i d’altres estructures cerebrals.
Quan arribaven a l’edat adulta, aquests ratolins conservaven només al voltant del 2% del teixit cortical d’un animal normal. Tot i això, podien sobreviure en bones condicions i el seu comportament era relativament semblant al dels ratolins de control, encara que presentaven una marxa més cautelosa, petites dificultats de coordinació i més variabilitat en proves de memòria i exploració. La falta d’una escorça desenvolupada deixa espai perquè les neurones humanes creixin sense haver de competir directament amb les del ratolí. Després del trasplantament, els organoides es vascularitzen i estableixen connexions funcionals amb cèl·lules de l’animal i amb circuits que s’estenen fins a la medul·la espinal. L’escorça dels ratolins modificats arriba a contenir uns quatre milions de neurones humanes.
"Aquests models animals ofereixen una oportunitat única per estudiar com les alteracions associades a una malaltia en els circuits cerebrals humans es manifesten en un sistema nerviós intacte", explica Pasca. L’estudi també ha analitzat la microestructura cerebral mitjançant ressonància magnètica de difusió. Garikoitz Lerma-Usabiaga, investigador Ikerbasque al Centre Basc de Cognició, Cervell i Llenguatge de Sant Sebastià, ha participat en aquesta part del treball. Segons explica, la tècnica detecta que les molècules d’aigua mostren preferència per desplaçar-se en la direcció que va de l’organoide humà al cervell del ratolí, un resultat que suggereix connectivitat entre tots dos teixits.
Una de les possibles aplicacions del model és reproduir característiques genètiques concretes d’un pacient. Els investigadors podrien generar organoides a partir de les seves cèl·lules i implantar-los als ratolins per observar com determinades mutacions afecten les neurones i els circuits cerebrals.
De la medicina personalitzada a l’estudi de la paràlisi cerebral
El model permet generar organoides amb les característiques genètiques d’una persona concreta i estudiar com determinades alteracions afecten el cervell, una possibilitat que Alison Singer, presidenta de l’Autism Science Foundation, considera "un pas fonamental cap a la medicina personalitzada". En una primera prova, els investigadors van sotmetre els animals a cinc hores de falta d’oxigen i van observar danys importants en el teixit cortical humà implantat, així com problemes de marxa i equilibri. Els ratolins normals i els "apallial" sense trasplantament, en canvi, gairebé no en van resultar afectats. Aquesta diferència pot ajudar a estudiar la vulnerabilitat de les neurones humanes a la falta d’oxigen i possibles tractaments relacionats amb la paràlisi cerebral.
Neurones poc conegudes i límits ètics
Els ratolins modificats també han permès observar neurones de von Economo, unes cèl·lules grans i poc freqüents vinculades a regions relacionades amb la sociabilitat, la presa de decisions i la regulació de la conducta, i especialment vulnerables en algunes formes de demència frontotemporal. El model podria facilitar-ne l’estudi en un organisme viu, tot i que presenta limitacions: el teixit implantat no equival a una escorça humana completa i les neurones humanes creixen molt més lentament que les dels ratolins. L’experiment també obre interrogants ètics. Pasca assegura que el projecte ha estat supervisat per especialistes de diferents àmbits i defensa una gran cautela davant la possibilitat d’aplicar aquest tipus de trasplantaments a primats.