Un equipo liderado por investigadores de Stanford Medicine ha desarrollado un modelo experimental que permite hacer crecer tejido cerebral humano dentro del cerebro de ratones modificados genéticamente para que casi no desarrollen corteza cerebral propia. Los organoides trasplantados sobreviven, maduran y se integran en los circuitos neuronales de los animales, en los que pueden llegar a representar más del 90% del volumen de la corteza. Los resultados, publicados este miércoles en la revista Nature, abren una nueva vía para estudiar en un organismo vivo procesos del desarrollo cerebral humano y trastornos neurológicos relacionados con alteraciones que aparecen durante la gestación o las primeras etapas de la vida, como la esquizofrenia, la epilepsia, el autismo profundo o la parálisis cerebral.
Los investigadores trasplantaron en ratones recién nacidos unas 100.000 células procedentes de organoides corticales humanos. Estas estructuras tridimensionales se generan a partir de células madre y reproducen algunos de los rasgos del tejido cerebral durante el desarrollo. Para facilitar su crecimiento, el equipo dirigido por Sergiu Pasca, profesor de Psiquiatría y Ciencias de la Conducta de Stanford, creó una línea de ratones llamada "apallial". Los animales fueron modificados genéticamente para que durante el desarrollo embrionario no se formaran las células precursoras de la neocorteza y de otras estructuras cerebrales.
Cuando llegaban a la edad adulta, estos ratones conservaban solo alrededor del 2% del tejido cortical de un animal normal. Sin embargo, podían sobrevivir en buenas condiciones y su comportamiento era relativamente parecido al de los ratones de control, aunque presentaban una marcha más cautelosa, pequeñas dificultades de coordinación y más variabilidad en pruebas de memoria y exploración. La falta de una corteza desarrollada deja espacio para que las neuronas humanas crezcan sin tener que competir directamente con las del ratón. Tras el trasplante, los organoides se vascularizan y establecen conexiones funcionales con células del animal y con circuitos que se extienden hasta la médula espinal. La corteza de los ratones modificados llega a contener unos cuatro millones de neuronas humanas.
"Estos modelos animales ofrecen una oportunidad única para estudiar cómo las alteraciones asociadas a una enfermedad en los circuitos cerebrales humanos se manifiestan en un sistema nervioso intacto", explica Pasca. El estudio también ha analizado la microestructura cerebral mediante resonancia magnética de difusión. Garikoitz Lerma-Usabiaga, investigador Ikerbasque en el Centro Vasco de Cognición, Cerebro y Lenguaje de Donostia, ha participado en esta parte del trabajo. Según explica, la técnica detecta que las moléculas de agua muestran preferencia por desplazarse en la dirección que va del organoide humano al cerebro del ratón, un resultado que sugiere conectividad entre ambos tejidos.
Una de las posibles aplicaciones del modelo es reproducir características genéticas concretas de un paciente. Los investigadores podrían generar organoides a partir de sus células e implantarlos en los ratones para observar cómo determinadas mutaciones afectan a las neuronas y los circuitos cerebrales.
De la medicina personalizada al estudio de la parálisis cerebral
El modelo permite generar organoides con las características genéticas de una persona concreta y estudiar cómo determinadas alteraciones afectan al cerebro, una posibilidad que Alison Singer, presidenta de la Autism Science Foundation, considera "un paso fundamental hacia la medicina personalizada". En una primera prueba, los investigadores sometieron a los animales a cinco horas de falta de oxígeno y observaron daños importantes en el tejido cortical humano implantado, así como problemas de marcha y equilibrio. Los ratones normales y los "apallial" sin trasplante, en cambio, casi no resultaron afectados. Esta diferencia puede ayudar a estudiar la vulnerabilidad de las neuronas humanas a la falta de oxígeno y posibles tratamientos relacionados con la parálisis cerebral.
Neuronas poco conocidas y límites éticos
Los ratones modificados también han permitido observar neuronas de von Economo, unas células grandes y poco frecuentes vinculadas a regiones relacionadas con la sociabilidad, la toma de decisiones y la regulación de la conducta, y especialmente vulnerables en algunas formas de demencia frontotemporal. El modelo podría facilitar su estudio en un organismo vivo, aunque presenta limitaciones: el tejido implantado no equivale a una corteza humana completa y las neuronas humanas crecen mucho más lentamente que las de los ratones. El experimento también abre interrogantes éticos. Pasca asegura que el proyecto ha sido supervisado por especialistas de diferentes ámbitos y defiende una gran cautela ante la posibilidad de aplicar este tipo de trasplantes a primates.