Tal dia com avui (algunes fonts indiquen que hauria estat el 12 de novembre) de l’any 1496, fa 526 anys, a Lier (llavors una petita ciutat propera a Anvers, Països Baixos) es casaven Joana de Trastàmara i de Trastàmara, tercera filla (segona noia) dels Reis Catòlics, i Felip d’Habsburg i de Borgonya, fill primogènit i hereu de Maximilià, arxiduc independent d’Àustria i emperador electe del Sacre Imperi Romanogermànic, i de Maria, duquessa independent de Borgonya i comtessa independent de Flandes. Aquestes noces formaven part d’un acord entre les cancelleries hispànica i austroborgonyona que es concretaria amb les unions matrimonials de Joana i de Felip, i de Joan —germà gran de Joana— i Margarida —germana petita de Felip—.

Joana va tenir molts problemes d’adaptació a la cort del seu flamant marit. Les fonts la descriuen com un cenacle de luxe i desinhibició que contrastava amb l’austeritat i la familiaritat de la cort dels Reis Catòlics. A tot això es va sumar la manifesta hostilitat cap a la seva persona que li manifestava bona part d’aquella cort, radicalment contrària als acords matrimonials amb la monarquia hispànica. Durant aquells primers anys de matrimoni (1496-1502) Joana, que quan va arribar a Flandes només tenia setze anys, es va trobar sola i aïllada, i ningú, ni tan sols el seu marit i el seu sogre, la va protegir. La investigació moderna apunta que els seus problemes de salut mental tindrien el seu origen en aquella primera etapa matrimonial.

Després de la prematura mort dels germans que la precedien en l’ordre successori —Joan (1497) i Isabel (1498)— els Reis Catòlics la van reclamar per investir-la hereva als trons de Barcelona i de Toledo (1502). Però després de la mort de la seva mare, Isabel la Catòlica, i de ser coronada reina de Castella i de Lleó (1504), es va desfermar una duríssima lluita política entre el seu marit Felip (nou rei consort de la Corona castellanolleonesa) i el seu pare Ferran (que no acceptava el testament de la seva difunta esposa perquè aspirava a asseure’s al tron de Toledo en solitari). La investigació moderna apunta a Ferran com l’autor intel·lectual de la mort del seu gendre Felip (1506), i l’assenyala com el veritable promotor de la incapacitació de la seva filla Joana.