Tal día como hoy (algunas fuentes indican que habría sido el 12 de noviembre) del año 1496, hace 526 años, en Lier (entonces una pequeña ciudad próxima a Amberes, Países Bajos) se casaban Juana de Trastámara y de Trastámara, tercera hija (segunda chica) de los Reyes Católicos, y Felipe de Habsburgo y de Borgoña, hijo primogénito y heredero de Maximiliano, archiduque independiente de Austria y emperador electo del Sacro Imperio Romano Germánico, y de María, duquesa independiente de Borgoña y condesa independiente de Flandes. Estas bodas formaban parte de un acuerdo entre las cancillerías hispánica y austroborgoñona que se concretaría con las uniones matrimoniales de Juana y de Felipe, y de Juan —hermano mayor de Juana— y Margarita —hermana pequeña de Felipe.

Juana tuvo muchos problemas de adaptación a la corte de su flamante marido. Las fuentes la describen como un cenáculo de lujo y desinhibición que contrastaba con la austeridad y la familiaridad de la corte de los Reyes Católicos. A todo eso se sumó la manifiesta hostilidad hacia su persona que le manifestaba buena parte de aquella corte, radicalmente contraria a los acuerdos matrimoniales con la monarquía hispánica. Durante aquellos primeros años de matrimonio (1496-1502) Juana, que cuando llegó a Flandes sólo tenía dieciséis años, se encontró sola y aislada, y nadie, ni siquiera su marido y su suegro, la protegió. La investigación moderna apunta que sus problemas de salud mental tendrían su origen en aquella primera etapa matrimonial.

Después de la prematura muerte de los hermanos que la precedían en el orden sucesorio —Juan (1497) e Isabel (1498)— los Reyes Católicos la reclamaron para investirla heredera a los tronos de Barcelona y de Toledo (1502). Pero después de la muerte de su madre, Isabel la Católica, y de ser coronada reina de Castilla y de León (1504), se desató una durísima lucha política entre su marido Felipe (nuevo rey consorte de la Corona castellanoleonesa) y su padre Fernando (que no aceptaba el testamento de su difunta esposa porque aspiraba a sentarse en el trono de Toledo en solitario). La investigación moderna apunta a Fernando como el autor intelectual de la muerte de su yerno Felipe (1506), y lo señala como el verdadero promotor de la incapacitación de su hija Juana.