Tal dia com avui de l’any 1497, fa 523 anys, moria prematurament a Salamanca (Corona castellano-lleonesa) Joan d’Aragó i de Castella, únic fill mascle dels Reis Catòlics. Quan el va atrapar la mort, tenia dinou anys. La desaparició sobtada i prematura de Joan va provocar un problema successori. L’edifici polític hispànic, en procés de construcció, es va sentir amenaçat; i la continuïtat de la dinastia Trastàmara més enllà dels Reis Catòlics es va veure seriosament compromesa. La resta de fills de Ferran i d’Isabel eren noies, i això implicava l’entrada d’un príncep estranger que importaria una nova nissaga reial, com així va acabar sent.
Oficialment es va atribuir la mort de Joan a la tuberculosi, una malaltia que difícilment afectava les classes privilegiades. En canvi, la investigació historiogràfica moderna revela que Joan va ser víctima dels excessos de la seva esposa, la jove Margarida d’Habsburg -germana petita de Felip d’Habsburg, el marit de Joana, mal anomenada "la boja"-. Segons la mateixa investigació, Margarida no podia controlar la seva pulsió sexual (allò que la ciència mèdica moderna ha catalogat com a nimfomania). Joan, que mai havia gaudit d’un estat de salut bo, acabaria morint entre les cames de la seva esposa que després del decés, seria retornada pels seus sogres a la cort de Flandes.