La síndrome de Down, la malaltia d’origen genètic més prevalent, és causada per una anomalia cromosòmica, la còpia addicional d’un cromosoma, el cromosoma 21, per això també se l’anomena trisomia del cromosoma 21. Per tant, els nens i nenes amb síndrome de Down tenen 47 cromosomes. Quan encara no hi havia diagnòstics prenatals, la seva freqüència era d’1 en 700 naixements, i ara està encara al voltant d’aquest valor (600 i 800 naixements), perquè ha incrementat també l’edat de les mares. Tot i que no és l’única causa, l’edat materna al moment de la concepció és un factor de risc important. Totes les dones generem els nostres òvuls quan encara som un fetus desenvolupant-nos en el ventre de la nostra mare. Iniciem el procés de generació d’oòcits, però no l’acabem. El deixem en un pas previ al final, que s’acaba cada vegada que ovulem, en el període fèrtil. Com més temps passa, s’incrementa el risc que aquest últim pas final no es faci correctament i l’òvul acabi amb un cromosoma de més o de menys, el que anomenem aneuploïdia. Pot succeir amb qualsevol cromosoma, però un cop els òvuls són fecundats amb l’espermatozoide, no tots els zigots i embrions resultants són viables. Encara que no ens sembli molt obvi, hi ha molts gens per als quals la quantitat de dosi (i, per tant, la quantitat de proteïna que es fabricarà en l’individu) és absolutament determinant. Tenir tot un cromosoma de més, implica la desregulació de múltiples gens, el que causa malformacions esquelètiques, del teixit neuronal i les seves connexions, i del desenvolupament de molts òrgans interns. El desenvolupament de l’embrió humà no accepta desregulacions massives, i són poques les síndromes degudes a addicions o pèrdues totals d’un cromosoma, viables. El cromosoma 21, el cromosoma X i el cromosoma Y són els membres d’aquesta llista restringida.
És molt probable que tots coneguem un infant o adult amb síndrome de Down. Hi ha característiques físiques visibles que els distingeixen, la forma del cap, la posició dels ulls i els moviments del seu cos. Solen ser persones d’un caràcter molt afable i afectuós, amb resiliència al dolor corporal, però també tenen problemes cognitius i d’aprenentatge amb major o menor mesura, a més d’una elevada probabilitat de patir problemes cardíacs, major incidència de leucèmies, un envelliment prematur i molts d’ells desenvolupen precoçment símptomes de demència d’Alzheimer. Els homes amb síndrome de Down no solen ser fèrtils, i les noies són subfèrtils. Molts desenvolupen dificultats de detecció olfactiva amb l’edat. Totes aquestes característiques són degudes a la dosi addicional de molts (però no tots) els gens que hi ha localitzats al cromosoma 21. Com que totes les persones som diferents, també ho són entre elles les persones amb síndrome de Down, i la presentació d’aquestes característiques genèriques que he enumerat no és present en tots els individus, ni ho és amb la mateixa intensitat.
Per a comprendre el perquè de les característiques específiques associades a la síndrome de Down, cal generar models animals, com ara ratolins modificats genèticament que desenvolupin alguns dels símptomes més rellevants, i així comprendre’n la causa genètica i el seu efecte. Alguns dels models generats, tenen una còpia addicional d’un fragment cromosòmic gran del genoma del ratolí que conté molts dels gens que hi ha al cromosoma 21 humà (gens ortòlegs). Aquest model de ratolí presenta moltes característiques comunes amb les persones amb la síndrome de Down, des d’alteracions en el desenvolupament cranial, a problemes olfactius, cognitius i de pèrdua de memòria.
La teràpia gènica no és, a priori, una bona estratègia perquè caldria compensar l’expressió de molts gens, així que molts investigadors fa temps que proposen estratègies mèdiques més convencionals, buscant medicaments o fins i tot, suplements alimentaris, com a remei per millorar alguns símptomes més que com a curació. S’ha parlat d’usar àcids grassos i derivats (com ara, l’àcid araquidònic, el palmític, l’omega 3, o l’omega 6) per estimular la neurogènesi al cervell dels infants; i potser recordeu una notícia recent sobre un compost derivat del te verd (galat d’epigalocatequina 3) que té efectes sobre la formació dels ossos craneofacials i podia corregir alguns trets facials dels infants amb síndrome de Down. Aquest compost activa alguns dels gens de la formació dels ossos, però les dosis han d’estar molt ben mesurades, perquè l’excés pot causar alteracions pitjors.
Tanmateix, bastants pares i familiars de persones afectades amb la síndrome de Down no són gaire partidaris de medicar-los. Prefereixen que tinguin el caràcter que tenen, i només volen alleujar l’envelliment prematur que pateixen, sobretot pel que fa a pèrdua cognitiva progressiva. Un grup d’investigadors europeus han identificat vies metabòliques alterades en les quals fins ara ningú no s’hi havia fixat especialment. La pèrdua de la capacitat olfactòria, així com la infertilitat, són símptomes compartits amb la síndrome de Kallmann. Aquesta síndrome és causada per la disminució en els nivells de secreció d’una hormona, l’hormona alliberadora de gonadotropina (les sigles en anglès són GnRH). Les cèl·lules que produeixen aquesta hormona es troben al cervell, a l’hipotàlem i regulen la capacitat reproductiva dels mamífers, però ara sabem que també tenen altres funcions extrahipotalàmiques en el nostre cervell. La secreció de l’hormona GnRH és pulsativa i segueix uns cicles molt concrets, la funció més coneguda d’aquesta hormona és a nivell de glàndula pituïtària, on controla el cicle ovulatori femení, però també la producció de testosterona i d’esperma en els mascles. La funció que no es coneixia té a veure amb l’hipocamp i el còrtex cerebral, on hi ha neurones encarregades de processos cognitius. Els investigadors van hipotetitzar que aquesta via de GnRH es podia veure alterada en els individus amb síndrome de Down.
Per a demostrar-ho, van estudiar amb detall la producció d’hormona GnRH al model de ratolí de la síndrome de Down. Van observar que el fet de tenir triple dosi d’un fragment equivalent del cromosoma 21 humà alterava la regulació de l’expressió de GnRH –que estava molt disminuïda– en els cervells d’aquests ratolins. Aquests ratolins, a més, presentaven pèrdua de la capacitat olfactiva i també pèrdua cognitiva progressiva. La correcció de l’expressió de GnRH per diferents mètodes aconseguia restaurar tant l’olfacció com l’aprenentatge dels ratolins, però aquesta recuperació només era consistent si la producció de l’hormona era pulsativa, seguint un ritme biològic, tal com es dona en la producció habitual d’aquesta hormona. Així mateix, si la producció d’hormona era contínua en lloc de pulsativa, hi havia efectes secundaris en els ratolins normals, per la qual cosa l’efecte terapèutic està restringit a una dosificació cíclica similar a la fisiològica. Es van observar millores olfactives, però no de fertilitat.
Animats per aquests resultats, els investigadors van fer una prova amb un petit grup d’homes joves amb síndrome de Down (7 homes, edat mitjana, 26 anys), als quals se’ls va tractar amb GnRH durant 6 mesos. La síndrome de Kallmann es tracta amb una minibomba pulsativa, instal·lada sota la pell amb una petita cirurgia, per tant, es coneixen els llindars de dosi i efectivitat. Es va fer només amb homes i no amb dones, per a evitar canviar els cicles hormonals femenins dependents de GnRH (més complexos).
Després de 6 mesos els resultats són molt esperançadors, ja que tot i ser adults, ha millorat la seva connectivitat cerebral i les capacitats cognitives analitzades (comprensió d’una conversa, dibuix tridimensional). Cal, evidentment, ampliar el nombre d’individus, incloure dones i mirar exactament quines són les dosis més efectives en tots dos grups. Cal remarcar que no és una teràpia integral. Com hem dit, la síndrome de Down és molt més complexa, però seria un tractament que disminuiria la pèrdua cognitiva i milloraria considerablement algunes de les característiques patològiques que presenten les persones afectades. De fet, s’està contemplant si podria ser una teràpia efectiva contra altres pèrdues cognitives progressives, com ara la malaltia d’Alzheimer, perquè en models de ratolins s’observen millores. En tot cas, es tracta d’una possible teràpia usant l’hormona GnRH per a tractar alguns dels símptomes de la síndrome de Down (de fet, els més preocupants per a les famílies), com és la pèrdua cognitiva.