Un dels temes de recerca que més emocions científiques –de frustració, de repte intel·lectual, d'alegria continguda, de satisfacció, de forma cíclica– m'ha generat va ser l'estudi d'un dels gens causatius de la malaltia d’Alzheimer, emprant com a model animal la mosca de la fruita (Drosophila). Recordo perfectament les discussions sobre els resultats dels últims articles amb la meva estudiant de doctorat, Sara, a hores intempestives, mentre la centrífuga ens donava un respir de 15 minuts abans no haguéssim de continuar els experiments, sempre pensant en noves hipòtesis i experiments per demostrar-les. En aquella època, fa uns 20 anys, molts laboratoris del món treballaven per identificar la causa molecular de la malaltia per tal de comprendre el procés degeneratiu característic que moltes persones pateixen a partir d’una certa edat i, és clar, per intentar trobar algun tractament efectiu que aturés la progressió d’una malaltia de pèrdua cognitiva que tant impacta la nostra societat. En els congressos, la gent es dividia entre els “β-aptistes” i els “Tau-istes”, en una classificació “informal” que un reconegut científic americà un dia va proposar per indicar l’existència de dues grans escoles, en aquell moment bastant radicalitzades i “religiosament” devotes: els que creien que la causa de la malaltia era l’acumulació aberrant i tòxica de la proteïna beta-amiloide al cervell, tant la forma encara soluble com l’agregada en forma de plaques; i els que creien que la causa era l’acumulació de cabdells de proteïna tau hiperfosforilada a les neurones. Cal dir que ambdós tipus de proteïnes tòxiques eren detectades en els cervells dels malalts d’Alzheimer postmortem.

La resposta va arribar de mans de la genètica. Tot i que la causa de la malaltia en la majoria de pacients d’edat que pateixen malaltia d’Alzheimer és deguda a un conjunt de variants genètiques en molts gens (és poligènica) més la intervenció de l’ambient (sexe, nivell d’educació…), hi ha famílies en què es presenta una clara herència mendeliana dominant, és a dir, tenen un gen que està mutat, i aquesta mutació implica que es fabrica una proteïna que no es plega correctament o que no funciona amb igualtat d’eficiència, de forma que la proteïna beta-amiloide s’acumula en forma insoluble, s’agrega i acaba per intoxicar les neurones i causar la seva mort. Els gens implicats en aquest tipus d’Alzheimer d’herència genètica estan implicats en la formació d’aquesta proteïna beta-amiloide. En canvi, les mutacions que en humans afecten el gen que codifica la proteïna tau, causen un altre tipus de demència (frontotemporal).

Segurament podríeu dir-me: si ja sabem la causa, hauria de ser fàcil trobar-ne la solució. La proteïna beta-amiloide és un subproducte d’una proteïna precursora més gran, que és retallada per diversos enzims, entre les quals, les presenilines (un nom ben encertat). Podríem pensar a inhibir l’activitat d’aquestes presenilines, però aquesta estratègia ben aviat es va veure que no podia ser terapèuticament efectiva, perquè les presenilines són vitals i funcionen retallant moltíssimes altres proteïnes importants per a l’organisme. Així que una de les maneres de poder estudiar quins són els canvis que hi ha en les neurones i el cervell dels malalts d’alzheimer era generar un model animal, en ratolí, que permetés estudiar el procés de neurodegeneració. Tot i que tenim moltes tècniques de transgènesi i manipulació del genoma de ratolí no és gens fàcil generar models de neurodegeneració d’inici tardà (l’Alzheimer en humans es manifesta a partir d’una certa edat). Penseu que el ratolí com a molt, viu dos anys. Només si acumulem mutacions molt severes en diferents gens (cosa que en els pacients no passa) podem recrear un model que s’hi assembli. Així, es van introduir dos gens humans amb mutacions, el de la proteïna precursora del beta-amiloide i el de la presenilina, per accelerar-ne el procés. Aquest ratolí transgènic té problemes cognitius i degeneració, però no recapitula tots els símptomes dels pacients humans, ja que només acumula plaques amiloides. Per generar els cabdells de tau hiperfosforilat, es va generar un altre model de ratolí, anomenat de doble knock-in humanitzat, en què es van substituir els gens sans de ratolí que codifiquen per a la proteïna beta-amiloide i la proteïna tau, pels equivalents humans amb mutacions. Amb tots dos models es poden estudiar diferents aspectes del que succeeix a les neurones del cervell dels malalts d’Alzheimer.

Una qüestió que de seguida es va observar i corroborar en pacients és que el cervell que neurodegenerava presenta símptomes molt evidents d’inflamació. Els processos d’inflamació són necessaris per fer una resposta immediata a una agressió, però quan es cronifiquen acaben per destruir el teixit i comportar molts problemes als òrgans afectats, en aquest cas, molts problemes per al teixit neuronal. En el cervell amb inflamació és molt característic trobar-hi un excés d’activitat de la micròglia (les cèl·lules de la glia són cèl·lules nodridores i protectores de les neurones) i proteïnes de resposta del sistema immunitari. Una de les funcions normals de la micròglia és de fer d’"escombriaire" de les neurones, eliminant les restes de neurones en mal estat. En els cervells d’Alzheimer, aquesta exacerbació de l’activitat de la glia causa una resposta molt negativa i contraproduent: la destrucció específica i aberrant de les sinapsis neuronals, les connexions funcionals de les neurones, les quals sustenten el funcionament conjunt i col·lectiu del nostre cervell. És a dir, l’acumulació de la proteïna beta-amiloide i la proteïna tau provoca un mal funcionament de les neurones. Les neurones es van omplint d’aquestes proteïnes insolubles i agregades que no poden degradar. Tanmateix, aquesta acumulació pot produir-se durant molt temps sense donar gaire simptomatologia. En canvi, sembla que la gran pèrdua cognitiva va associada al procés inflamatori, en el qual es produeix la destrucció i pèrdua de sinapsis a causa de l’activació de la micròglia. Si es perden les connexions, les neurones deixen de funcionar, i el nostre cervell no pot rememorar, ja no pot donar ordres concretes, ja no és un tot funcional, sinó un grup de neurones que van quedant aïllades i acabaran morint soles.

Fins ara, molts tractaments potencials que s’han anat desenvolupant han intentat evitar l’acumulació de les proteïnes tòxiques, per exemple, fent vacunes contra la proteïna amiloide per evitar que s’acumuli, o anticossos contra aquesta proteïna o contra la tau hiperfosforilada. Tot i que semblava que en ratolins podien funcionar, frustrantment no donaven el mateix resultat en humans. Però just aquesta setmana s’obre una porta a l’esperança, una porta diferent i col·lateral. Els autors d’aquest treball han cercat d’aturar la pèrdua progressiva de sinapsis, desactivant part del procés de reconeixement per part de la micròglia. Tot pivota al voltant d’un receptor de glutamat (un neurotransmissor neuronal) que es troba a les sinapsis. Aquest receptor és reconegut per una proteïna activadora del complement (reacció inflamatòria immunitària), que llavors activava la destrucció per part de la micròglia. Els investigadors han comprovat que usant un modulador silenciós d’aquest receptor de glutamat anomenat BMS-984923 (és un compost que no és ni activador ni tampoc inhibidor, senzillament s’uneix al receptor impedint que sigui reconegut per qualsevol altra proteïna), aconsegueixen aturar aquest procés de destrucció. Com que les sinapsis es van generant i reabsorbint de forma dinàmica, el que aconsegueix aquest tractament és equilibrar de nou el sistema, fent que es generin noves sinapsis, de forma que no només s’atura el procés de destrucció sinó que se’n produeixen de noves, tot reactivant les connexions.

Han comprovat que això és així amb múltiples assajos sobre els dos models de ratolí que us he explicat, demostrant que aturen també la deposició de les proteïnes tòxiques beta-amiloide i tau hiperfosforilada. La funcionalitat de les neurones es recupera a escala molecular, però sobretot, en el manteniment de la connectivitat com es demostra amb assajos PET (tomografia d’emissió de positrons) de despesa de glucosa. I molt important, això s’aconsegueix a dosis baixes i orals i, aparentment, a aquestes concentracions no té efectes secundaris ni en ratolins ni en micos. Aquest mateix dimecres, coincidint amb la publicació d’aquests resultats de l’equip de la Universitat Yale, ha acabat un assaig clínic en fase I amb 36 pacients sans (sense cap dèficit o pèrdua cognitiva), d’entre 50 i 80 anys. Encara no s’han publicat els resultats, però segur que no tardaran a fer-ho. Recordem que no ho han fet en pacients, sinó en persones sanes per avaluar seguretat de les dosis. Haurem d’esperar a veure si aquest tractament pot ser tan prometedor i efectiu com ho sembla en els animals model.

Us ho imagineu? Sembla molt probable que en un futur molt proper hi haurà una pastilla per aturar i evitar la pèrdua cognitiva associada a la malaltia d’Alzheimer.