Uno de los temas de investigación que más emociones científicas –de frustración, de reto intelectual, de alegría contenida, de satisfacción, de forma cíclica– me ha generado fue el estudio de uno de los genes causativos de la enfermedad de Alzheimer, utilizando como modelo animal la mosca de la fruta (Drosophila). Recuerdo perfectamente las discusiones sobre los resultados de los últimos artículos con mi estudiante de doctorado, Sara, a horas intempestivas, mientras la centrífuga nos daba un respiro de 15 minutos antes que tuviéramos que continuar los experimentos, siempre pensando en nuevas hipótesis y experimentos para demostrarlas. En aquella época, hace unos 20 años, muchos laboratorios del mundo trabajaban para identificar la causa molecular de la enfermedad a fin de comprender el proceso degenerativo característico que muchas personas sufren a partir de una cierta edad y, claro está, para intentar encontrar algún tratamiento efectivo que detuviera la progresión de una enfermedad de pérdida cognitiva que tanto impacta a nuestra sociedad. En los congresos, la gente se dividía entre los "β-aptistas" y los "Tau-ístas", en una clasificación "informal" que un reconocido científico americano un día propuso para indicar la existencia de dos grandes escuelas, en aquel momento bastante radicalizadas y "religiosamente" devotas: los que creían que la causa de la enfermedad era la acumulación aberrante y tóxica de la proteína beta-amiloide en el cerebro, tanto la forma todavía soluble como la agregada en forma de placas; y los que creían que la causa era la acumulación de ovillos de proteína tau hiperfosforilada en las neuronas. Hace falta decir que ambos tipos de proteínas tóxicas eran detectadas en los cerebros de los enfermos de Alzheimer postmortem.

La respuesta llegó de manos de la genética. Aunque la causa de la enfermedad en la mayoría de pacientes de edad que sufren enfermedad de Alzheimer es debida a un conjunto de variantes genéticas en muchos genes (es poligénica) más la intervención del ambiente (sexo, nivel de educación...), hay familias en que se presenta una clara herencia mendeliana dominante, es decir, tienen un gen que está mutado, y esta mutación implica que se fabrica una proteína que no se pliega correctamente o que no funciona con la misma eficiencia, de forma que la proteína beta-amiloide se acumula en forma insoluble, se agrega y acaba por intoxicar las neuronas y causar su muerte. Los genes implicados en este tipo de Alzhéimer de herencia genética están implicados en la formación de esta proteína beta-amiloide. En cambio, las mutaciones que en humanos afectan al gen que codifica la proteína tau causan otro tipo de demencia (frontotemporal).

Seguramente podríais decirme: si ya sabemos la causa, tendría que ser fácil encontrar la solución. La proteína beta-amiloide es un subproducto de una proteína precursora mayor, que es recortada por varias enzimas, entre ellas, las presenilinas (un nombre muy acertado). Podríamos pensar en inhibir la actividad de estas presenilinas, pero muy pronto se vio que esta estrategia no podía ser terapéuticamente efectiva, porque las presenilinas son vitales y funcionan recortando muchísimas otras proteínas importantes para el organismo. Así que una de las maneras de poder estudiar cuáles son los cambios que hay en las neuronas y el cerebro de los enfermos de Alzheimer era generar un modelo animal, en ratón, que permitiera estudiar el proceso de neurodegeneración. Aunque tenemos muchas técnicas de transgénesis y manipulación del genoma de ratón, no es nada fácil generar modelos de neurodegeneración de inicio tardío (el alzhéimer en humanos se manifiesta a partir de una cierta edad). Pensad que el ratón como mucho, vive dos años. Solo si acumulamos mutaciones muy severas en diferentes genes (cosa que en los pacientes no pasa) podemos recrear un modelo que se parezca. Así, se introdujeron dos genes humanos con mutaciones, el de la proteína precursora del beta-amiloide y el de la presenilina, para acelerar el proceso. Este ratón transgénico tiene problemas cognitivos y degeneración, pero no reúne todos los síntomas de los pacientes humanos, ya que solo acumula placas amiloides. Para generar los ovillos de tau hiperfosforilato, se generó otro modelo de ratón, denominado de doble knock-in humanizado, en el que se sustituyeron los genes sanos de ratón que codifican para la proteína beta-amiloide y la proteína tau, por los equivalentes humanos con mutaciones. Con los dos modelos se pueden estudiar diferentes aspectos de lo que sucede a las neuronas del cerebro de los enfermos de alzhéimer.

Una cuestión que enseguida se observó y corroboró en pacientes es que el cerebro que neurodegenerava presenta síntomas muy evidentes de inflamación. Los procesos de inflamación son necesarios para dar una respuesta inmediata a una agresión, pero cuando se cronifican acaban por destruir el tejido y comportar muchos problemas en los órganos afectados, en este caso, muchos problemas para el tejido neuronal. En el cerebro con inflamación es muy característico encontrar un exceso de actividad de la microglía (las células de la glía son células nutritivas y protectoras de las neuronas) y proteínas de respuesta del sistema inmunitario. Una de las funciones normales de la microglía es de hacer de "basurero" de las neuronas, eliminando los restos de neuronas en mal estado. En los cerebros de alzhéimer, esta exacerbación de la actividad de la glía causa una respuesta muy negativa y contraproducente: la destrucción específica y aberrante de las sinapsis neuronales, las conexiones funcionales de las neuronas, las cuales sustentan el funcionamiento conjunto y colectivo de nuestro cerebro. Es decir, la acumulación de la proteína beta-amiloide y la proteína tau provoca un mal funcionamiento de las neuronas. Las neuronas se van llenando de estas proteínas insolubles y agregadas que no pueden degradar. Sin embargo, esta acumulación puede producirse durante mucho tiempo sin dar mucha sintomatología. En cambio, parece que la gran pérdida cognitiva va asociada al proceso inflamatorio, en el cual se produce la destrucción y pérdida de sinapsis a causa de la activación de la microglía. Si se pierden las conexiones, las neuronas dejan de funcionar, y nuestro cerebro no puede rememorar, ya no puede dar órdenes concretas, ya no es un todo funcional, sino un grupo de neuronas que van quedando aisladas y acabarán muriendo solas.

Hasta ahora, muchos tratamientos potenciales que se han ido desarrollando han intentado evitar la acumulación de las proteínas tóxicas, por ejemplo, haciendo vacunas contra la proteína amiloide para evitar que se acumule, o anticuerpos contra esta proteína o contra el tau hiperfosforilada. Aunque parecía que en ratones podían funcionar, frustrantemente no daban el mismo resultado en humanos. Pero justo esta semana se abre una puerta a la esperanza, una puerta diferente y colateral. Los autores de este trabajo han buscado parar la pérdida progresiva de sinapsis, desactivando parte del proceso de reconocimiento por parte de la microglía. Todo pivota en torno a un receptor de glutamato (un neurotransmisor neuronal) que se encuentra a las sinapsis. Este receptor es reconocido por una proteína activadora del complemento (reacción inflamatoria inmunitaria), que entonces activaba la destrucción por parte de la microglía. Los investigadores han comprobado que usando un modulador silencioso de este receptor de glutamato denominado BMS-984923 (es un compuesto que no es ni activador ni tampoco inhibidor, sencillamente se une al receptor impidiendo que sea reconocido por cualquier otra proteína), consiguen detener este proceso de destrucción. Como las sinapsis se van generando y reabsorbiendo de forma dinámica, lo que consigue este tratamiento es equilibrar de nuevo el sistema, haciendo que se generen nuevas sinapsis, de forma que no solo se detiene el proceso de destrucción, sino que se producen de nuevas, reactivando las conexiones.

Han comprobado que eso es así con múltiples ensayos sobre los dos modelos de ratón que os he explicado, demostrando que detienen también la deposición de las proteínas tóxicas beta-amiloide y tau hiperfosforilada. La funcionalidad de las neuronas se recupera a escala molecular, pero sobre todo, en el mantenimiento de la conectividad, como se demuestra con ensayos PET (tomografía de emisión de positrones) de gasto de glucosa. Y muy importante, eso se consigue a dosis bajas y orales y, aparentemente, a estas concentraciones no tiene efectos secundarios ni en ratones ni en monos. Este mismo miércoles, coincidiendo con la publicación de estos resultados del equipo de la universidad de Yale, ha acabado un ensayo clínico en fase I con 36 pacientes sanos (sin ningún déficit o pérdida cognitiva), de entre 50 y 80 años. Todavía no se han publicado los resultados, pero seguro que no tardarán en hacerlo. Recordamos que no lo han hecho en pacientes, sino en personas sanas para evaluar seguridad de las dosis. Tendremos que esperar a ver si este tratamiento puede ser tan prometedor y efectivo como lo parece en los animales modelo.

¿Os lo imagináis? Parece muy probable que en un futuro muy próximo habrá una pastilla para parar y evitar la pérdida cognitiva asociada a la enfermedad de Alzheimer.