Ja fa uns anys que als investigadors que sol·licitem finançament per a dur a terme els nostres projectes de recerca ens demanen específicament a les bases de la convocatòria que tinguem en compte la qüestió de gènere. Aquest aspecte és molt important, per exemple, quan s'opta per a projectes europeus i, en molts casos, no tenir-lo en compte pot implicar la denegació del finançament. Si ens centrem específicament en la recerca en biomedicina, la qüestió de gènere es converteix en la qüestió de sexe, és a dir, que tota recerca biomèdica sobre animals i/o humans ha de considerar les diferències biològiques de mascles i femelles, i ha d'incloure subjectes de tots dos sexes i analitzar-los conjuntament, i també com a grups separats, per tal d'identificar possibles comportaments diferencials. Tant és així, que fins i tot en experiments en cultius cel·lulars s'hauria de saber quin complement cromosòmic sexual tenen, és a dir, si tenen dos cromosomes X i deriven d'una femella, o bé disposen d'un cromosoma X i un Y i són cèl·lules derivades de mascle.

L'any 2014, l'equivalent del Ministeri de Salut dels EUA, el NIH, ja va demanar als seus revisors que quan concedissin finançament, els projectes havien de considerar les diferències per sexe, tant a la recerca bàsica com als assajos clínics, perquè s'estava detectant que el comportament era diferent i la majoria d'articles científics ni ho esmentaven. Si parlem d'experiments en models animals, penseu que fins no fa gaire molts experiments només es realitzaven sobre ratolins o rates mascles, perquè es considerava que les hormones femenines podien distorsionar els resultats. Si després s'intentava realitzar els mateixos experiments en una població barrejada, en els quals també s'incloïen algunes femelles, els resultats no sempre eren reproduïbles. D'altra banda, molts assajos clínics per cercar tractaments efectius de malalties en humans tampoc tenien en compte la qüestió del sexe biològic i prenien sempre com a referència les dosis i respostes en homes, quan sembla evident que les dosis dels medicaments han de ser diferents si són per a homes que per a dones, i no és una qüestió de pes corporal. Per exemple, una dosi baixa d'aspirina que es dona com a preventiu per a les persones en risc cardiovascular té diferents efectes sobre homes i dones, i també s'ha d'ajustar la dosi de molts dels medicaments que actuen sobre el sistema nerviós central, per exemple, per tractar l'insomni o la depressió, depenent de si s'ha de donar a homes o a dones.

La susceptibilitat a patir certes malalties tampoc és igual entre homes i dones. Per exemple, les dones tenen major probabilitat de patir malalties autoimmunes, com ara l'artritis reumatoide o l'esclerosi múltiple, que els homes, però l'afectació és de mitjana menys severa que en els homes. En aquest cas, sembla que les diferències són degudes a l'efecte diferencial dels estrògens (hormones sexuals femenines) en els processos d'inflamació i de regulació del sistema immunitari. Per tant, i restringint-nos a l'àmbit de la salut i les malalties, els humans podem presentar grans diferències segons el sexe. El càncer no és una excepció. Totes les anàlisis epidemiològiques mostren (deixant de banda el càncer relacionat amb hormones sexuals, com ara el càncer de mama, d'ovaris o de testicle) que la incidència del càncer és molt més alta en homes que en dones, variant des del doble de casos fins a 5 vegades més. No només és diferent el nombre de casos, sinó també la resposta a la teràpia, que es decanta, en general, a una major supervivència femenina. Tot i que les dades es van acumulant des de mitjans del segle XX, encara no s'ha estudiat en profunditat el perquè d'aquestes diferències biològiques, i aquest és un punt rellevant, perquè la medicina de precisió necessita comprendre les bases genètiques i moleculars que expliquen les diferències sexuals, tant en la incidència i mortalitat del càncer, com en la diferència de les respostes a la quimioteràpia, en eficàcia i en toxicitat.

Hi ha un clar efecte del sexe sobre la incidència, la gravetat, la resposta al tractament i la supervivència, a més d'altres factors ambientals que, evidentment, també són factors de risc que poden ser diferencials entre homes i dones

Aquestes diferències entre sexes s'han trobat, per exemple, en la incidència de melanoma i la resposta al tractament. L'any 2014 als EUA, es van descriure 43.890 casos en homes per 32.210 casos de dones, i el 67% de les morts per melanoma eren homes. Fins i tot considerant que hi ha diferències en els costums d'homes i dones en l'exposició al sol (com ara, posar-se cremes de protecció solar) hi ha diferències intrínseques genètiques i epigenètiques, que canvien la susceptibilitat a l'acumulació de mutacions i lesions a l'ADN. Hi ha treballs que demostren que en biòpsies de melanoma d'homes s'hi detecten moltes més mutacions puntuals i una menor resposta immunitària que en les dones. Altres treballs també mostren que la proporció de tumors al cervell també és més alta en homes que en dones, fins i tot, si parlem d'uns certs tipus de càncers pediàtrics (que es produeixen per mutacions genètiques i errors en el desenvolupament). També en l'hepatocarcinoma (càncer de fetge) hi ha un clar efecte del sexe sobre la incidència, la gravetat, la resposta al tractament i la supervivència, a més d'altres factors ambientals que, evidentment, també són factors de risc que poden ser diferencials entre homes i dones.

Justament aquesta setmana, s'ha prepublicat a BioRxiv (un repositori d'articles que seran publicats aviat) un article dins del projecte Pan-Cancer (diríem que és un projecte global amb molts grups de recerca implicats en l'anàlisi de dades genètiques de molts càncers diferents) en què els autors han analitzat 1.983 tumors de 28 subtipus diferents. La conclusió a la qual arriben els autors és que, de nou, hi ha diferències entre sexes en el tipus de mutacions, que afecten tant les proteïnes codificades per gens com les regions reguladores dels gens. A més i molt important, el tipus de mutacions són diferents entre les mostres de càncer segons el sexe biològic del pacient, perquè estan afectats sistemes de reparació de l'ADN diferents. En les dones, les mutacions impliquen la disfunció d'un sistema de reparació de l'ADN que actua després de replicar les cèl·lules (la reparació d'aparellaments erronis), i en canvi, en les mostres d'origen masculí, es detectava majoritàriament un malfuncionament d'un sistema de reparació implicat en el trencament de la doble cadena d'ADN. Diferents mecanismes alterats, diferents mutacions, diferent resposta també al tractament de quimioteràpia, diferent percentatge de supervivència.

Cal ser conscients, doncs, que l'expressió dels gens és diferencial entre els dos sexes i que l'ambient també hi intervé provocant respostes epigenètiques diferencials. Per tant, si mai no volem implementar les millors respostes terapèutiques per fer front al càncer, cal disposar de tota aquesta informació i dissenyar les teràpies adaptades a la genètica, epigenètica i fisiologia dels diversos pacients, incloent el seu sexe biològic.

Gemma Marfany
Opinió Copiar o no copiar Gemma Marfany
Gemma Marfany
Opinió Periòdica i predictible Gemma Marfany