Ya hace unos años que a los investigadores que solicitamos financiación para llevar a cabo nuestros proyectos de investigación nos piden específicamente en las bases de la convocatoria que tengamos en cuenta la cuestión de género. Este aspecto es muy importante, por ejemplo, cuando se opta para proyectos europeos y, en muchos casos, no tenerlo en cuenta puede implicar la denegación de la financiación. Si nos centramos específicamente en la investigación en biomedicina, la cuestión de género se convierte en la cuestión de sexo, es decir, que cualquier investigación biomédica sobre animales y/o humanos tiene que considerar las diferencias biológicas de machos y hembras, y tiene que incluir sujetos de los dos sexos y analizarlos conjuntamente, y también como grupos separados, con el fin de identificar posibles comportamientos diferenciales. Tanto es así, que incluso en experimentos en cultivos celulares se tendría que saber qué complemento cromosómico sexual tienen, es decir, si tienen dos cromosomas X y derivan de una hembra, o bien disponen de un cromosoma X y un Y y son células derivadas de macho.

El año 2014, el equivalente al Ministerio de Salud de los EE.UU., el NIH, ya pidió a sus revisores que cuando concedieran financiación, los proyectos tenían que considerar las diferencias por sexo, tanto en la investigación básica como en los ensayos clínicos, porque se estaba detectando que el comportamiento era diferente y la mayoría de artículos científicos ni lo mencionaban. Si hablamos de experimentos en modelos animales, pensad que hasta no hace mucho muchos experimentos sólo se realizaban sobre ratones o ratas macho, porque se consideraba que las hormonas femeninas podían distorsionar los resultados. Si después se intentaba realizar los mismos experimentos en una población mezclada, en los cuales también se incluían algunas hembras, los resultados no siempre eran reproducibles. Por otra parte, muchos ensayos clínicos para buscar tratamientos efectivos de enfermedades en humanos tampoco tenían en cuenta la cuestión del sexo biológico y tomaban siempre como referencia las dosis y respuestas en hombres, cuando parece evidente que las dosis de los medicamentos tienen que ser diferentes si son para hombres o para mujeres, y no es una cuestión de peso corporal. Por ejemplo, una dosis baja de aspirina que se da como preventivo para las personas en riesgo cardiovascular tiene diferentes efectos sobre hombres y mujeres, y también se tiene que ajustar la dosis de muchos de los medicamentos que actúan sobre el sistema nervioso central, por ejemplo, para tratar el insomnio o la depresión, dependiendo de si se tiene que dar a hombres o a mujeres.

La susceptibilidad a sufrir ciertas enfermedades tampoco es igual entre hombres y mujeres. Por ejemplo, las mujeres tienen mayor probabilidad de sufrir enfermedades autoinmunes, como la artritis reumatoide o la esclerosis múltiple, que los hombres, pero la afectación es por término medio menos severa que en los hombres. En este caso, parece que las diferencias son debidas al efecto diferencial de los estrógenos (hormonas sexuales femeninas) en los procesos de inflamación y de regulación del sistema inmunitario. Por lo tanto, y restringiéndonos al ámbito de la salud y las enfermedades, los humanos podemos presentar grandes diferencias según el sexo. El cáncer no es una excepción. Todos los análisis epidemiológicos muestran (dejando de lado el cáncer relacionado con hormonas sexuales, como el cáncer de mama, de ovarios o de testículo) que la incidencia del cáncer es mucho más alta en hombres que en mujeres, variando desde el doble de casos hasta 5 veces más. No sólo es diferente el número de casos, sino también la respuesta a la terapia, que se decanta, en general, a una mayor supervivencia femenina. Aunque los datos se van acumulando desde mediados del siglo XX, todavía no se ha estudiado en profundidad el porqué de estas diferencias biológicas, y este es un punto relevante, porque la medicina de precisión necesita comprender las bases genéticas y moleculares que explican las diferencias sexuales, tanto en la incidencia y mortalidad del cáncer, como en la diferencia de las respuestas a la quimioterapia, en eficacia y en toxicidad.

Hay un claro efecto del sexo sobre la incidencia, la gravedad, la respuesta al tratamiento y la supervivencia, además de otros factores ambientales que, evidentemente, también son factores de riesgo que pueden ser diferenciales entre hombres y mujeres

Estas diferencias entre sexos se han encontrado, por ejemplo, en la incidencia de melanoma y la respuesta al tratamiento. El año 2014 en los EE.UU., se describieron 43.890 casos en hombres por 32.210 casos de mujeres, y el 67% de las muertes por melanoma eran hombres. Incluso considerando que hay diferencias en las costumbres de hombres y mujeres en la exposición al sol (como ponerse crema de protección solar) hay diferencias intrínsecas genéticas y epigenéticas, que cambian la susceptibilidad a la acumulación de mutaciones y lesiones en el ADN. Hay trabajos que demuestran que en biopsias de melanoma de hombres se detectan muchas más mutaciones puntuales y una menor respuesta inmunitaria que en las mujeres. Otros trabajos también muestran que la proporción de tumores en el cerebro también es más alta en hombres que en mujeres, incluso, si hablamos de unos ciertos tipos de cánceres pediátricos (que se producen por mutaciones genéticas y errores en el desarrollo). También en el hepatocarcinoma (cáncer de hígado) hay un claro efecto del sexo sobre la incidencia, la gravedad, la respuesta al tratamiento y la supervivencia, además de otros factores ambientales que, evidentemente, también son factores de riesgo que pueden ser diferenciales entre hombres y mujeres.

Justamente esta semana, se ha prepublicado en BioRxiv (un repositorio de artículos que serán publicados pronto) un artículo dentro del proyecto Pan-Cancer (diríamos que es un proyecto global con muchos grupos de investigación implicados en el análisis de datos genéticos de muchos cánceres diferentes) en que los autores han analizado 1.983 tumores de 28 subtipos diferentes. La conclusión a la cual llegan los autores es que, de nuevo, hay diferencias entre sexos en el tipo de mutaciones, que afectan tanto a las proteínas codificadas por genes como las regiones reguladoras de los genes. Además y muy importante, el tipo de mutaciones son diferentes entre las muestras de cáncer según el sexo biológico del paciente, porque están afectados sistemas de reparación del ADN diferentes. En las mujeres, las mutaciones implican la disfunción de un sistema de reparación del ADN que actúa después de replicar las células (la reparación de emparejamientos erróneos), y en cambio, en las muestras de origen masculino, se detectaba mayoritariamente un malfuncionamiento de un sistema de reparación implicado en la ruptura de la doble cadena de ADN. Diferentes mecanismos alterados, diferentes mutaciones, diferente respuesta también al tratamiento de quimioterapia, diferente porcentaje de supervivencia.

Hay que ser conscientes, pues, que la expresión de los genes es diferencial entre los dos sexos y que el ambiente también interviene provocando respuestas epigenéticas diferenciales. Por lo tanto, si nunca queremos implementar las mejores respuestas terapéuticas para hacer frente al cáncer, hay que disponer de toda esta información y diseñar las terapias adaptadas a la genética, epigenética y fisiología de los diversos pacientes, incluyendo su sexo biológico.

¿Te ha parecido interesante este artículo? Para seguir garantizando una información comprometida, valiente y rigurosa, necesitamos tu apoyo. Nuestra independencia también depende de ti.
Suscríbete a ElNacional.cat
Gemma Marfany
Opinión Copiar o no copiar Gemma Marfany
Gemma Marfany
Opinión Periódica y predictible Gemma Marfany