Dins, fora. Interior, exterior. Són conceptes que tots aprenem de petits, però que quan els hem d’aplicar al nostre cos, no sempre tenim clars. Creiem que l’exterior és el que veiem directament, com ara la pell, i no ens adonem que tenim cavitats i conductes que també estan exposats a l’exterior. Els pulmons, per exemple, vindrien a ser una cova, i per això podem agafar infeccions directament de l’aire que inspirem. I el conducte digestiu, que comença a la boca i acaba en l’anus, per molt llarg i recaragolat que sigui, no deixa de ser un conducte que comença i acaba en l’exterior. Tot teixit i òrgan que té contacte amb l’exterior està recobert d’epiteli: la pell és epitelial, les mucoses que entapissen el conducte digestiu, des de la boca, esòfag, estómac i intestí, també són epitelials. Les cèl·lules epitelials es renoven contínuament, ja que hi ha un desgast. Aquesta renovació implica que tenim cèl·lules mare a la base de l’epiteli que es divideixen i van diferenciant-se per tal de substituir les cèl·lules velles i renovar el teixit. Per exemple, les cèl·lules mare de la pell es divideixen cada 28 dies, per això, si ens fem una rascada o un tall, tardem al voltant d’un mes a tenir la crosta fora i la pell regenerada. Altres epitelis van molt més ràpid, per exemple, a l’intestí, les cèl·lules mare es troben a la base de les vellositats intestinals i es divideixen aproximadament cada 24 hores per poder regenerar la mucosa intestinal, que va sent “rascada” i arrossegada contínuament pel fluix dels aliments digerits.
Aquesta elevada taxa de divisió cel·lular —més el fet que està en continu contacte amb components químics potencialment mutagènics— fan que l’epiteli intestinal sigui un dels teixits que més mutacions acumula al llarg dels anys. L’acumulació de mutacions fa que l’aparició de tumors, sigui en forma de pòlips o altre tipus de tumors, sigui molt freqüent a partir d’una certa edat i, per això, les colonoscòpies permeten fer identificació i resecció (extracció) d’aquests tumors, en principi, benignes. Segur que tenim coneguts que han tingut adenomes benignes i adenocarcinomes (càncers) al còlon o al recte. El càncer colorectal habitualment es tracta mitjançant cirurgia extractiva (com l’intestí és un conducte, és fàcilment accessible, es pot tallar i tornar a empalmar) i molts cops també amb quimioteràpia, segons l’estadi de l’adenocarcinoma i els protocols que segueixi el grup d’oncòlegs que ens estigui tractant. Tanmateix, al voltant del 35% al 40% dels pacients (sobretot de l’estadi III o més alt) tenen una recaiguda (recidiva) amb metàstasis a altres òrgans, al cap d’uns anys. Les recidives no tenen bon pronòstic, encara que cada cas i cada pacient és diferent. La pregunta és, per què hi ha recidiva? Podem trobar característiques específiques que permetin saber a quins pacients és més probable que es presenti? Es pot evitar?
Hi ha molts grups d’investigació biomèdica que intenten esbrinar quina és la causa de la recidiva. Se sap que moltes cèl·lules del càncer colorectal adquireixen característiques embrionàries, és a dir, deixen de funcionar com a cèl·lules epitelials i comencen a dividir-se descontroladament, però dins d’un tumor s’acumulen mutacions diferents, que fa que no hi hagi un únic tipus de cèl·lula cancerosa, sinó molts tipus diferents de cèl·lules canceroses, que poden exercir diferents funcions segons el moment de progressió del càncer. Dins d’un tumor hi trobem, fins i tot, cèl·lules “sanes”, no tumorals, i cèl·lules del sistema immunitari que s’han infiltrat per a intentar contenir el seu creixement i eliminar-lo. La resecció, amb l’extracció quirúrgica i la quimioteràpia adjuvant, intenta eliminar totes les cèl·lules tumorals, com si es tractés de fer un reset, tornar al punt zero, però, què passa si no es poden eliminar totes les cèl·lules canceroses? Què passa si en queden, ni que sigui unes poques, amagades i indetectables? Que des del seu “amagatall” poden tornar a créixer, colonitzar un nou òrgan, desenvolupar un nou càncer, és la metàstasi.
Amb aquesta idea de base i amb l’objectiu d’identificar quines són aquestes cèl·lules residuals que propicien la recidiva i quines són les seves característiques, un grup de recerca de l’IRB de Barcelona, liderat per Eduard Batlle, en col·laboració amb altres grups, han desenvolupat una estratègia per a identificar i caracteritzar aquestes cèl·lules que anomenen HRC (d’alta capacitat de recaiguda). Aquí us adjunto una imatge molt gràfica que aquest grup feia servir a les seves conferències i xerrades de grup, per a indicar amb diferents colors i volums, la gran diversitat de cèl·lules tumorals, la disminució dràstica pel coll d’ampolla que implica la cirurgia i quimioteràpia, seguida d’un nou creixement i diversificació cel·lular a la metàstasi.
En un article acabat de publicar a Nature, aquest grup de recerca ha investigat la diferència en l’expressió genètica als tumors de càncer colorectal en pacients que tenen recidiva dels que no, i identifiquen fins a 99 gens específics amb una expressió incrementada diferencial, tots ells gens característics de cèl·lules epitelials i amb relació amb els contactes cèl·lula-cèl·lula (gens importants per a sortir d’un teixit i anar a un altre). Per a estudiar-ho més en detall, generen un model de ratolí, on es manipulen genèticament diversos gens, fins a generar cèl·lules tumorals molt similars a les dels càncers colorectals humans. Aquestes cèl·lules també s’han modificat per a expressar transgens fluorescents i luminescents, que permet detectar-les fàcilment. Implanten aquests tumors a l’intestí d’altres ratolins, deixen que el càncer es desenvolupi, i fan el tractament quirúrgic i mèdic similar al que es fa en pacients humans. Un cop fet el tractament, els investigadors miren si queden cèl·lules fluorescents dins dels ratolins tractats. En molts casos troben grupets de cèl·lules fluorescents, fins i tot, de vegades només són 3-5 cèl·lules al fetge dels ratolins. Allí esperen amagades i quasi indetectables aquestes cèl·lules HRC, que expressen un gen clarament epitelial, Emp1, que les caracteritza i identifica. Aquests petits grupets de cèl·lules poden escapar-se del fetge via la vena porta, colonitzant nous òrgans i generant nous tumors al cap d’un temps.
De forma molt interessant, els investigadors comproven que si s’eliminen aquestes cèl·lules que expressen el gen Emp1 abans de fer la cirurgia, és a dir, molt a l’inici, quan encara són molt poques, també s’elimina la possibilitat de recidiva. Aquests resultats en ratolí proporcionen una via molt prometedora per a evitar la recaiguda en molts pacients humans, ja que amb un tractament d’immunoteràpia previ a la cirurgia que activi al sistema immunitari del pacient per a destruir les cèl·lules positives per a Emp1 (és a dir, les cèl·lules HRC), es podrien eliminar aquelles poques cèl·lules que s’escaparien, evitant així que hi hagi recidiva, és a dir, la possibilitat de metàstasis.
Encara queden moltes preguntes per respondre i investigació per a fer, però s’obre una finestra d’actuació clínica molt potent per a tractar el càncer colorectal de forma molt més precisa. Una excel·lent notícia, sens dubte!