Dentro, fuera. Interior, exterior. Son conceptos que todos aprendemos de pequeños, pero que cuando los tenemos que aplicar a nuestro cuerpo, no siempre tenemos claros. Creemos que el exterior es lo que vemos directamente, como la piel, y no nos damos cuenta de que tenemos cavidades y conductos que también están expuestos al exterior. Los pulmones, por ejemplo, vendrían a ser una cueva, y por eso podemos coger infecciones directamente del aire que inspiramos. Y el conducto digestivo, que empieza en la boca y acaba en el ano, por muy largo y enrevesado que sea, no deja de ser un conducto que empieza y acaba en el exterior. Todo tejido y órgano que tiene contacto con el exterior está recubierto de epitelio: la piel es epitelial, las mucosas que tapizan el conducto digestivo, desde la boca, esófago, estómago e intestino, también son epiteliales. Las células epiteliales se renuevan continuamente, ya que hay un desgaste. Esta renovación implica que tenemos células madre en la base del epitelio que se dividen y van diferenciándose con el fin de sustituir las células viejas y renovar el tejido. Por ejemplo, las células madre de la piel se dividen cada 28 días, por eso, si nos hacemos un rasguño o un corte, tardamos en torno a un mes a tener la costra fuera y la piel regenerada. Otros epitelios van mucho más rápido, por ejemplo, en el intestino, las células madre se encuentran en la base de las vellosidades intestinales y se dividen aproximadamente cada 24 horas para poder regenerar la mucosa intestinal, que va siendo "rascada" y arrastrada continuamente por el flujo de los alimentos digeridos.
Esta elevada tasa de división celular —más el hecho de que está en continuo contacto con componentes químicos potencialmente mutagénicos— hacen que el epitelio intestinal sea uno de los tejidos que más mutaciones acumula a lo largo de los años. La acumulación de mutaciones hace que la aparición de tumores, sea en forma de pólipos u otro tipo de tumores, sea muy frecuente a partir de una cierta edad y, por eso, las colonoscopias permiten hacer identificación y resección (extracción) de estos tumores, en principio, benignos. Seguro que tenemos conocidos que han tenido adenomas benignos y adenocarcinomas (cánceres) en el colon o en el recto. El cáncer colorrectal habitualmente se trata mediante cirugía extractiva (como el intestino es un conducto, es fácilmente accesible, se puede cortar y volver a empalmar) y muchas veces también con quimioterapia, según el estadio del adenocarcinoma y los protocolos que siga el grupo de oncólogos que nos esté tratando. Sin embargo, entre el 35% al 40% de los pacientes (sobre todo del estadio III o más alto) tienen una recaída (recidiva) con metástasis en otros órganos, al cabo de unos años. Las recidivas no tienen buen pronóstico, aunque cada caso y cada paciente es diferente. La pregunta es, ¿por qué hay recidiva? ¿Podemos encontrar características específicas que permitan saber a qué pacientes es más probable que se presente? ¿Se puede evitar?
Hay muchos grupos de investigación biomédica que intentan averiguar cuál es la causa de la recidiva. Se sabe que muchas células del cáncer colorrectal adquieren características embrionarias, es decir, dejan de funcionar como células epiteliales y empiezan a dividirse descontroladamente, pero dentro de un tumor se acumulan mutaciones diferentes, que hace que no haya un único tipo de célula cancerosa, sino muchos tipos diferentes de células cancerosas, que pueden ejercer diferentes funciones según el momento de progresión del cáncer. Dentro de un tumor encontramos, incluso, células "sanas", no tumorales, y células del sistema inmunitario que se han infiltrado para intentar contener su crecimiento y eliminarlo. La resección, con la extracción quirúrgica y la quimioterapia adyuvante, intenta eliminar todas las células tumorales, como si se tratara de hacer uno resed, devolver en el punto cero, sin embargo, ¿qué pasa si no se pueden eliminar todas las células cancerosas? ¿Qué pasa si quedan células —ni que sea unas pocas— escondidas e indetectables? Que desde su "escondite" pueden volver a crecer, colonizar un nuevo órgano, desarrollar un nuevo cáncer, es la metástasis.
Con esta idea de base y con el objetivo de identificar cuáles son estas células residuales que propician la recidiva y cuáles son sus características, un grupo de investigación del IRB de Barcelona, liderato por Eduard Batlle, en colaboración con otros grupos, han desarrollado una estrategia para identificar y caracterizar estas células que llaman HRC (de alta capacidad de recaída). Aquí os adjunto una imagen muy gráfica que este grupo utilizaba en sus conferencias y charlas de grupo, para indicar con diferentes colores y volúmenes, la gran diversidad de células tumorales, la disminución drástica por el cuello de botella que implica la cirugía y quimioterapia, seguida de un nuevo crecimiento y diversificación celular en la metástasis.
En un artículo recién publicado en Nature, este grupo de investigación ha estudiado la diferencia en la expresión genética en los tumores de cáncer colorrectal en pacientes que tienen recidiva i en los que no, e identifican hasta 99 genes específicos con una expresión incrementada diferencial, todos ellos genes característicos de células epiteliales y con relación con los contactos célula-célula (genes importantes para salir de un tejido e ir a otro). Para estudiarlo más en detalle, generan un modelo de ratón, donde se manipulan genéticamente varios genes, hasta generar células tumorales muy similares a las de los cánceres colorrectales humanos. Estas células también se han modificado para expresar transgenes fluorescentes y luminiscentes, que permite detectarlas fácilmente. Implantan estos tumores en el intestino de otros ratones, dejan que el cáncer se desarrolle, y hacen el tratamiento quirúrgico y médico similar a lo que se hace en pacientes humanos. Una vez hecho el tratamiento, los investigadores miran si quedan células fluorescentes dentro de los ratones tratados. En muchos casos encuentran grupitos de células fluorescentes, incluso, a veces solo son 3-5 células en el hígado de los ratones. Allí esperan escondidas y casi indetectables estas células HRC, que expresan un gen claramente epitelial, Emp1, que las caracteriza e identifica. Estos pequeños grupitos de células pueden escaparse del hígado vía la vena porta, colonizando nuevos órganos y generando nuevos tumores al cabo de un tiempo.
De forma muy interesante, los investigadores comprueban que si se eliminan estas células que expresan el gen Emp1 antes de hacer la cirugía, es decir, muy al inicio, cuando todavía son muy pocas, también se elimina la posibilidad de recidiva. Estos resultados en ratón proporcionan una vía muy prometedora para evitar la recaída en muchos pacientes humanos, ya que con un tratamiento de inmunoterapia previo a la cirugía que active al sistema inmunitario del paciente para destruir las células positivas para Emp1 (es decir, las células HRC), se podrían eliminar aquellas pocas células que se escaparían, evitando así que haya recidiva, es decir, la posibilidad de metástasis.
Todavía quedan muchas preguntas por responder e investigación por hacer, pero se abre una ventana de actuación clínica muy potente para tratar el cáncer colorrectal de forma mucho más precisa. ¡Una excelente noticia, sin duda!