En verano, tenemos más tiempo para juegos y entretenimientos. ¿Quién no ha visto en la playa o piscina alguien que abre una revista dedicada a problemas de ingenio? De hecho, ¿quién de nosotros no se ha bajado a su móvil algún juego? En la sala de espera del médico, mientras esperamos el autobús o el avión, nos gusta jugar con nuestro cerebro y sus habilidades. Hay quién juega a emparejar caramelos, solucionar sudokus, hacer crucigramas o, como menciono en el título, a encontrar las siete diferencias. Esta es la imagen que me ha venido a la cabeza después de leer cuatro artículos de investigación que justo se acaban de publicar en la revista Nature, de momento solo en línea, generados por tres grandes grupos de investigación, de forma independiente. Si me dais dos minutos, os explico el porqué de esta comparativa.

El juego de las siete diferencias consiste en comparar dos imágenes que a primera vista parecen totalmente idénticas, pero que contienen siete sutiles diferencias. Habitualmente, se trata de pequeños detalles del dibujo, que no cambian la percepción que tenemos. Una flor de más o de menos en un florero, un botón que desaparece de una camisa, una lámpara de diferente forma en un rincón… Ahora haced un ejercicio de imaginación: pensad que hacemos muchas copias, en teoría idénticas, de una imagen original. Empecemos por la primera imagen, de la que se hacen dos copias, pero a cada una de ellas, que podríamos denominar copia A y copia B, se añade un pequeño cambio, muy ligero, diferente entre ellas y con el original. Ahora, cada imagen copiada se vuelve a copiar. De nuevo, se pueden ir añadiendo pequeños cambios. Todos muy sutiles, pero, en cada copia, cambia alguna pequeña cosa. La imagen general continúa siendo la misma, pero hay cambios entre las diferentes copias. Lo que está claro es que todas las que deriven de la copia A compartirán aquel cambio original, aunque hayan acumulado otros. Lo mismo sucederá con las que deriven de la copia B, pero en este caso, con su cambio original. Fijaos que aunque se hagan muchas copias, de forma independiente, de la copia A y de la B, aun así, podremos identificar si derivan de una u otra, si encontramos este cambio común y primigenio dentro de cada grupo. Pues bien, algo similar al juego de las siete diferencias es lo que hacemos los genetistas cuando comparamos secuencias de ADN de diferentes individuos. Hace tiempo, lo hacíamos manualmente (yo hice en su día un montón de comparaciones, tanto para buscar patrones similares como diferencias), pero hoy en día se usan potentes programas bioinformáticos, con algoritmos que nos permiten avanzar rápidamente y así comparar toda clase de secuencias de ADN, incluyendo genomas enteros de diferentes organismos.

Imaginad ahora que, en lugar de comparar el ADN de diferentes individuos, comparamos el ADN de células de diferentes tejidos y órganos de la misma persona. Pensad que tenemos miles de millones de células en nuestro cuerpo. Todas estas células proceden, mediante divisiones y más divisiones celulares, de una única célula primigenia, el cigoto. Este cigoto se dividió dos, cuatro, ocho, dieciséis... miles de millones de veces, y cada célula descendiente recibió su copia de ADN. El ADN original del cigoto procede de la mitad de cada progenitor, pero cada vez que se copia, puede incorporar una mutación. Desde el inicio, y a pesar de que la “imagen” (la secuencia de ADN) sea casi idéntica, como tenemos 6.600 millones de nucleótidos, puede haber 1, 2, 50 posiciones que mutarán a lo largo de las divisiones celulares. Como estos cambios se producen en las células que conforman nuestro cuerpo, o células somáticas, las llamamos mutaciones somáticas. Y como toda célula procede de otra célula, se forman clones: clones con la copia A, y clones con la copia B (siguiendo la comparativa del juego de las siete diferencias). ¡Somos un mosaico de clones! Por lo tanto, podemos averiguar cuándo y cómo se produjeron las mutaciones, como los diferentes tejidos se relacionan y cómo han ido variando en su composición y tasa de mutación, usando técnicas de análisis filogenético. ¡Es increíble darse cuenta de que podemos reconstruir cómo ha sido el desarrollo y cómo se manifiesta el envejecimiento, solo encontrando las diferencias dentro del genoma de las células de un mismo individuo!

Todos los investigadores a los que hago referencia han trabajado de forma similar. Han obtenido, post mortem, varias micromuestras de hasta 29 órganos diferentes de personas que dieron su cuerpo a la ciencia. Han secuenciado completamente el genoma de estas micromuestras y han obtenido resultados muy similares. Para empezar, el embrión inicial pasa por varios cuellos de botella, y cuando el embrión tiene alrededor de 8 células, aproximadamente 3 contribuirán a formar el feto, y las otras, formarán la placenta y otros tejidos extraembrionarios. La contribución de cada célula del embrión a los tejidos adultos es asimétrica y diferente para cada individuo. Por otro lado, en las muestras de intestino y tejidos que se dividen mucho, se observa que las células adultas son mayoritariamente monoclonales, descendentes de una o pocas células madre muy activas, mientras que otros tejidos que no se dividen mucho a partir de cierto punto del desarrollo, como el cerebro, contienen células de más orígenes clonales. El porcentaje de mutaciones más alto se detecta en las células del epitelio intestinal, con una tasa de 52 mutaciones por año. En cambio, las células del tejido germinal, por ejemplo las espermatogonias de los túbulos seminíferos, acumulan solamente 2,4 mutaciones por año. Cuanto más edad y más divisiones celulares, se acumulan más cambios, y las células madre del epitelio intestinal son muy activas. Este incremento de mutaciones también pasa factura, puesto que la probabilidad de generar tumores benignos es muy alto, y también que se puedan acumular mutaciones que potencialmente lleven a la malignización. También estudian qué tipo de cambios se observan en el ADN. La mayoría de células presentan mutaciones debidas al metabolismo interno, que se acumulan con la edad, pero el hígado presenta mutaciones diferentes, ya que es muy sensible al consumo de alcohol y otros tóxicos (el hígado es nuestro órgano detoxificador). Detectan mutaciones masivas en la piel debido a la luz ultravioleta del Sol, o también mutaciones específicas en las células del esófago en las personas fumadoras. Personas sanas, sin cáncer, pero que ya presentan mutaciones que pueden ser impulsoras (driver mutations) en células de sus tejidos. Si queréis ver un resumen gráfico magnífico, comprensible y en abierto, os recomiendo este hilo de Twitter.

Me podéis decir que todo lo que os cuento parece bastante lógico, pero en realidad este es un paso importante para elaborar un atlas de mutaciones somáticas asociado a la vida humana. Estoy diciendo que podemos hacer el juego de las siete diferencias para comprender cómo nuestras células van cambiando a lo largo del tiempo, cómo reaccionan a varios factores externos, y cómo va cambiando sutilmente la “imagen” de nuestro genoma con la edad en los diferentes tejidos de nuestro cuerpo. También nos permitirá comprender cómo, mutaciones que se dan en los embriones de forma muy inicial, pueden acabar causando un cáncer infantil en edades muy iniciales, o si estas mutaciones se producen más tarde, el cáncer en adultos. El objetivo es intentar comprender la causa, identificar el tiempo y el lugar de estas sutiles diferencias, “leer” la historia vital de nuestro genoma.