A l’estiu, hi ha més temps per a jocs i entreteniments. Qui no ha vist a la platja o piscina algú que obra una revista dedicada a problemes d’enginy? De fet, qui de nosaltres no ha baixat al seu mòbil algun joc? A la sala d’espera del metge, mentre esperem l’autobús o l’avió, ens agrada jugar amb el nostre cervell i les seves habilitats. Hi ha qui juga a emparellar caramels, solucionar sudokus, fer mots encreuats o, com en el títol, a trobar les set diferències. Aquesta és la imatge que m’ha vingut al cap després de llegir quatre articles de recerca que tot just s’acaben de publicar a la revista Nature, de moment només en línia, generats per tres grans grups de recerca de forma independent. Si em deixeu dos minuts, us explico el perquè d’aquesta comparativa.

El joc de les set diferències consisteix a comparar dues imatges que a primera vista semblen totalment idèntiques, però que contenen set subtils diferències. Habitualment, es tracta de petits detalls del dibuix que no canvien la percepció que en tenim. Una flor de més o de menys en un florer, un botó que desapareix d’una camisa, una làmpada de diferent forma en un racó… Ara feu un exercici d’imaginació: penseu que fem moltes còpies, en teoria idèntiques, d’una imatge original. Comencem per la primera imatge, de la qual se’n fan dues còpies, però a cadascuna d’elles, que podríem anomenar còpia A i còpia B, s’hi afegeix un petit canvi molt lleuger i diferent, entre elles i també amb l’original. Ara, cada imatge copiada es torna a copiar. De nou, s’hi poden anar afegint petits canvis. Tots molt subtils, però a cada còpia, canvia alguna petita cosa. La imatge general continua essent la mateixa, però hi ha canvis entre les diferents còpies. El que està clar és que totes les que derivin de la còpia A compartiran aquell canvi original, encara que se n’hagin acumulat altres. El mateix passarà amb les que derivin de la còpia B, però en aquest cas, compartiran el seu canvi original. Fixeu-vos que encara que se’n facin moltes còpies, de forma independent, de la còpia A i de la B podrem identificar si deriven d’una o altra, si trobem aquest canvi comú i primigeni dins de cada grup. Doncs bé, quelcom semblant al joc de les set diferències és el que fem els genetistes quan comparem seqüències de DNA de diferents individus. Inicialment la comparació era manual (jo me’n vaig fer un tip de comparar i buscar tant patrons similars com diferències), però avui dia s’usen potents programes bioinformàtics, amb algorismes que ens permeten avançar ràpidament i comparar tota classe de seqüències de DNA, incloent-hi genomes sencers de diferents organismes.

Imagineu ara que, en lloc de comparar el DNA de diferents individus, comparem el DNA de cèl·lules de diferents teixits i òrgans de la mateixa persona. Penseu que tenim milers de milions de cèl·lules al nostre cos. Totes aquestes cèl·lules procedeixen, mitjançant divisions i més divisions cel·lulars, d’una única cèl·lula primigènia, el zigot. Aquest zigot es va dividir dues, quatre, vuit, setze,…., milers de milions de vegades, i cada cèl·lula descendent va rebre la seva còpia de DNA. El DNA original del zigot procedeix de la meitat de cada progenitor, però cada vegada que es copia, pot incorporar una mutació. Des de ben a l’inici, i tot i que la “imatge” (la seqüència de DNA) sigui gairebé idèntica, com que tenim 6.600 milions de nucleòtids, hi ha 1, 2, 50 posicions que poden anar variant al llarg de les divisions cel·lulars. Com que aquests canvis es produeixen a les cèl·lules que conformen el nostre cos, les cèl·lules somàtiques, en diem mutacions somàtiques. A més, com que totes les cèl·lules procedeixen d’una altra cèl·lula, se'n fan clons: clons amb la còpia A, i clons amb la còpia B (seguint la comparativa del joc de les set diferències). Som un mosaic de clons! Per tant, podem esbrinar quan i com es van produir les mutacions, com els diferents teixits es relacionen i com han anat variant en la seva composició i taxa de mutació, usant tècniques d’anàlisi filogenètica. És increïble adonar-se que podem reconstruir com ha sigut el desenvolupament i com es manifesta l’envelliment, només trobant les diferències dins del genoma de les cèl·lules d’un mateix individu!

Tots els investigadors als quals faig referència han treballat de forma similar. Han obtingut, post-mortem, diverses micromostres de fins a 29 òrgans diferents de persones que van donar el seu cos a la ciència. N’han seqüenciat completament el genoma i han obtingut resultats molt similars. Per començar, l’embrió inicial passa per diversos colls d’ampolla, i quan l’embrió té al voltant de 8 cèl·lules, aproximadament 3 contribuiran a formar el fetus, i les altres, faran la placenta i altres teixits extraembrionaris. La contribució de cada cèl·lula de l’embrió als teixits adults és asimètrica i diferent per a cada individu. D’altra banda, en les mostres d’intestí i teixits que es divideixen molt, s’observa que les cèl·lules adultes són majoritàriament monoclonals, descendents d’una o poques cèl·lules mare molt actives, mentre que altres teixits que no es divideixen gaire a partir d’un cert punt del desenvolupament, com el cervell, contenen cèl·lules de més orígens clonals. El percentatge de mutacions més alt es detecta a les cèl·lules de l’epiteli intestinal amb una taxa de 52 mutacions per any. En canvi, les cèl·lules del teixit germinal, per exemple, els espermatogonis dels túbuls seminífers, acumulen només 2,4 mutacions per any. Com més edat i més divisions cel·lulars, s’acumulen més canvis, i les cèl·lules mare de l’epiteli intestinal són molt actives. Aquest increment de mutacions passa factura, ja que la probabilitat de generar tumors benignes és molt alt, i també que puguin acumular mutacions que potencialment portin a la malignització. Els investigadors estudien quin tipus de canvis s’observen. La majoria de cèl·lules presenten mutacions degudes al metabolisme intern i l’edat, però el fetge presenta mutacions diferents, ja que és molt sensible al consum d’alcohol i altres tòxics (el fetge és el nostre òrgan detoxificador). S’observen mutacions massives a la pell a causa de la llum ultraviolada del Sol, o també senyals mutagènics a l’esòfag en les persones que són fumadores. Persones sanes, sense càncer, però que ja presenten mutacions que poden ser-ne impulsores (driver mutations) en cèl·lules dels seus teixits. Si voleu veure’n un resum gràfic magnífic, entenedor i en obert, mireu aquest enfilall de piulades.

Em podeu dir que tot el que us explico sembla bastant lògic, però és que aquest és un pas important per elaborar un atles de mutacions somàtiques associat a la vida humana. Podem arribar a fer el joc de les set diferències per comprendre com les nostres cèl·lules van canviant en el temps, com reaccionen a diversos factors externs, i com va canviant subtilment la “imatge” del nostre genoma amb l’edat i en els diferents teixits del nostre cos. També ens permetrà comprendre com, mutacions que es donen en els embrions de forma molt inicial, poden acabar causant un càncer infantil en edats molt inicials, o si aquestes mutacions es produeixen més tard, en un càncer en adults. L’objectiu és intentar comprendre’n la causa, identificar el temps i el lloc d’aquestes subtils diferències, “llegir” la història vital del nostre genoma.