Normalmente, la orina es de color amarillo, declinando matices desde el amarillo paja al ámbar oscuro, a causa de un pigmento denominado urobilina. La urobilina es un componente del metabolismo de la bilirrubina, que al mismo tiempo es un producto producido por la degradación de la hemoglobina, la proteína que contiene hierro, de color rojo, responsable de la captación y el transporte en sangre del oxígeno y el dióxido de carbono. Todos sabemos, sin embargo, que el color de la orina puede cambiar y, por ejemplo, se puede volver anaranjado cuando tomamos ciertos medicamentos. El color (como también el olor y transparencia) de la orina es importante porque refleja si tenemos infecciones del tracto urinario, pérdida de sangre o existe alguna enfermedad genética. Imaginaos, pues, el trastorno que unos padres pueden tener cuando detectan que su bebé hace la orina negra como la tinta. La orina de color negruzco se encuentra en todos los libros de bioquímica y de genética como síntoma típico de una enfermedad genética hereditaria muy minoritaria, la alcaptonuria.

¿Por qué la alcaptonuria, a pesar de ser una enfermedad muy infrecuente, tiene un lugar preferente en los libros de texto? Pues porque tiene el honor de ser la primera enfermedad genética identificada como tal. La describió con todos sus síntomas un médico británico, Archibald Garrod, en 1902. Garrod se dio cuenta de que era una enfermedad muy infrecuente, y los pocos casos que describió eran pacientes que habían nacido de padres no afectados por la enfermedad pero emparentados, lo que llamamos matrimonios consanguíneos. Hablando con William Bateson, uno de los genetistas más reconocidos del inicio del siglo XX (de hecho, quien acuñó el nombre de Genética para la ciencia que estudia la transmisión de los caracteres a los descendientes), llegó a la conclusión de que se trataría de una enfermedad que seguía las leyes de Mendel, con un patrón de herencia autosómica recesiva. Además, propuso que el defecto genético causaba una alteración de una vía metabólica, es decir, que a los pacientes de esta enfermedad les faltaba una enzima y que su organismo no podía realizar correctamente una determinada reacción bioquímica. El año 1908, Garrod propuso que muchas enfermedades congénitas (lo que ahora llamamos enfermedades genéticas hereditarias) eran debidas a errores del metabolismo. Esta propuesta supuso un enorme salto conceptual en una época en que no se conocía ni siquiera que el ADN era el material genético hereditario ni se sabía qué implicaba una mutación en el ámbito molecular.

La alcaptonuria es muy, muy infrecuente, y se calcula que afecta a 1 bebé de cada 250.000 -1.000.000, aunque hay algunas regiones del mundo, donde hay mucha consanguinidad, en que la frecuencia es bastante más alta, como en Eslovaquia, donde afecta a 1 de cada 19.000 personas. La alcaptonuria, a pesar de ser grave, normalmente no pone en peligro la vida de los pacientes, y tiene tres características principales: la orina negra, la ocronosis (manchas de color marronáceo/azulado en el blanco de los ojos y cartílagos de las orejas y articulaciones) y una artritis muy severa en los codos, rodillas y cadera. Todos estos síntomas se explican por la falta de una enzima necesaria en el metabolismo de un aminoácido, la tirosina, de forma que se acumula un producto derivado denominado ácido homogentísico. Esta enzima tiene que ejecutar su función en hígado y riñón, y en estos pacientes se tiran cantidades ingentes de este ácido en sangre que se excretarán por la orina. Este ácido en contacto con el oxígeno del aire produce un producto de color negruzco, de aquí la orina negra. Esta oxidación tarda un tiempo y, a veces, pasa relativamente desapercibido hasta que el paciente es un adolescente o un adulto. La excreción del ácido homogentísico por la orina no basta para eliminar totalmente los niveles en sangre, de forma que este ácido y sus derivados se acumulan en tejidos blandos, como la esclerótica de los ojos, los cartílagos (dando esta coloración azulada oscura) y las articulaciones, que se inflaman y causan dolor a edades muy tempranas. Como curiosidad, esta no es de aparición reciente, sino que conocemos casos históricos. Por ejemplo, se ha descrito una momia, fechada 1.500 años antes de la nuestra era, en la que sus cartílagos presentaban ocronosis simétrica. Se obtuvo una muestra del tejido azulado y al analizarlo químicamente, se detectaron ácido homogentísico y sus derivados, constituyendo el primer caso histórico de alcaptonuria.

Un medicamento huérfano es un producto químico diseñado para una función o aplicación diferente que es reconvertido en medicamento para una enfermedad para la cual no existe terapia

Pues bien, resulta que a pesar de ser la primera enfermedad genética descrita, a pesar de estar en todos los libros de genética, de bioquímica y de medicina clínica, costó bastante encontrar el gen causativo (de hecho, lo consiguió un grupo de investigación básica español en los años noventa, a partir de buscar el gen primero en la levadura) y todavía no hay tratamiento efectivo para esta enfermedad. De hecho, la tirosina es un aminoácido que se encuentra en muchas proteínas y una dieta muy estricta sin proteínas no se puede seguir durante mucho tiempo porque impide el crecimiento y tiene otros efectos secundarios graves. Me ha interesado esta semana una historia personal de una familia del Reino Unido que no se resignó cuando nació su hijo con alcaptonuria y se ha dedicado durante muchos años a buscar dinero y recursos con el fin de apoyar la investigación y encontrar un tratamiento para sus hijos. Al ser la alcaptonuria una enfermedad tan infrecuente, ninguna compañía farmacéutica se ha interesado en diseñar un medicamento concreto, pero a veces, las soluciones llegan por otras vías de investigación básica de forma inesperada. Y la historia de hoy (que os recomiendo leer en Nature) explica el largo camino que se ha tenido que recorrer hasta los ensayos clínicos que administran como tratamiento nitisinona, un herbicida considerado tóxico, a personas alcaptonúricas.

La nitisinona fue desarrollada como herbicida por la empresa Zeneca Agrochemicals en los años 80, porque interfería con una enzima necesaria en la producción de clorofila. No se produjo nunca comercialmente porque las pruebas en peces y ratas demostraron que era tóxico. Al intentar averiguar por qué era tóxico en animales, descubrieron que interfería en una enzima del metabolismo de la tirosina, que a pesar de no ser la misma enzima que está mutada en la alcaptonuria, actúa en la misma vía bioquímica. La cuestión es que cuando esta otra enzima está mutada se causa una enfermedad genética más grave que la alcaptonuria, denominada tirosinemia de tipo I. Los niños afectados de esta tirosinemia tienen graves síntomas y mueren en poco tiempo. Por lo tanto, los médicos que querían tratar a estos niños, pidieron utilizar la nitisinona, a dosis adecuadas, para poder intentar salvar la vida de los pacientes. La nitisinona, lo que se llama un medicamento huérfano, un producto químico diseñado para una función o aplicación diferente –en este caso un herbicida– que es reconvertido en medicamento para una enfermedad para la cual no existe terapia. Seguramente, eso os rompe los esquemas, pero hay que recordar que para acabar siendo veneno o medicamento, todo depende de la dosis y de las circunstancias del paciente. En la tirosinemia I, el uso inicial del medicamento fue compasivo porque no había otra opción, pero entonces, se pensó que este medicamento también podría ser útil para tratar niños y adultos que sufren alcaptonuria, dado que la vía bioquímica alterada es la misma.

La odisea, tanto para médicos, como para pacientes y familias de enfermedades raras para conseguir que un medicamento sea aprobado no es ni ha sido fácil, como os podéis imaginar. Se tienen que seguir protocolos exhaustivos de seguridad en su uso y de eficacia terapéutica, independientemente de cuántos pacientes quieran ofrecerse voluntarios para probar nuevos medicamentos. Hay que demostrar que, sobre todo, no causa más mal del que ya tienen los pacientes y, después, que promueve una mejora de su estado de salud.

Que sepáis que los resultados de los ensayos clínicos, que pronto serán publicados, demuestran que el uso de nitisinona no sólo baja los niveles de ácido homogentísico excretados en la orina a niveles casi normales (y la orina ya no es negra), sino que se observa una moderación de la progresión de la degeneración articular. Así, pues, es muy probable que muy pronto se pueda recetar nitisinona para tratar la alcaptonuria en Europa.

Gemma Marfany
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