Normalment, l'orina és de color groc, declinant matisos des del groc palla a l'ambre fosc, a causa d'un pigment anomenat urobilina. La urobilina és un component del metabolisme de la bilirubina, que alhora és un producte produït per la degradació de l'hemoglobina, la proteïna que conté ferro, de color vermell, responsable de la captació i el transport en sang de l'oxigen i el diòxid de carboni. Tots sabem, però, que el color de l'orina pot canviar i, per exemple, es pot tornar ataronjat quan prenem certs medicaments. El color (com també, l'olor i transparència) de l'orina és important perquè reflecteix si tenim infeccions del tracte urinari, pèrdua de sang o existeix alguna malaltia genètica. Imagineu-vos, doncs, el trastorn que uns pares poden tenir quan detecten que el seu nadó fa l'orina negra com la tinta. L'orina de color negrós es troba en tots els llibres de bioquímica i de genètica com a símptoma típic d'una malaltia genètica hereditària molt minoritària, l'alcaptonúria.

Per què l'alcaptonúria, tot i ser una malaltia molt infreqüent, té un lloc preferent en els llibres de text? Doncs perquè té l'honor de ser la primera malaltia genètica identificada com a tal. La va descriure amb tots els seus símptomes un metge britànic, Archibald Garrod, el 1902. Garrod es va adonar que era una malaltia molt infreqüent, i els pocs casos que va descriure eren pacients que havien nascut de pares no afectats per la malaltia però emparentats, el que anomenem matrimonis consanguinis. Parlant amb William Bateson, un dels genetistes més reconeguts de l'inici del segle XX (de fet, qui va encunyar el nom de Genètica per a la ciència que estudia la transmissió dels caràcters als descendents), va arribar a la conclusió que es devia tractar d'una malaltia que seguia les lleis de Mendelcamino més, va proposar que el defecte genètic causava una alteració d'una via metabòlica, és a dir, que als pacients d'aquesta malaltia els hi mancava un enzim i que el seu organisme no podia realitzar correctament una determinada reacció bioquímica. L'any 1908, Garrod va proposar que moltes malalties congènites (el que ara anomenem com a malalties genètiques hereditàries) eren degudes a errors del metabolisme. Aquesta proposta va suposar un enorme salt conceptual en una època en què no es coneixia ni tan sols que l'ADN era el material genètic hereditari ni se sabia què implicava una mutació en l'àmbit molecular.

L'alcaptonúria és molt, molt infreqüent, i es calcula que afecta 1 nadó de cada 250.000 -1.000.000, tot i que hi ha algunes regions del món, on hi ha molta consanguinitat, en què la freqüència és bastant més alta, com ara a Eslovàquia, en què afecta 1 de cada 19.000 persones. L'alcaptonúria, tot i ser greu, normalment no posa en perill la vida dels pacients, i té tres característiques principals: l'orina negra, l'ocrònosi (taques de color marronós/blavós al blanc dels ulls i cartílags de les orelles i articulacions) i una artritis molt severa als colzes, genolls i maluc. Tots aquests símptomes s'expliquen per la manca d'un enzim necessari en el metabolisme d'un aminoàcid, la tirosina, de forma que s'acumula un producte derivat anomenat àcid homogentísic. Aquest enzim ha d'executar la seva funció en fetge i ronyó, i en aquests pacients es vessen quantitats ingents d'aquest àcid en sang que s'excretaran per l'orina. Aquest àcid en contacte amb l'oxigen de l'aire produeix un producte de color negrós, d'aquí l'orina negra. Aquesta oxidació tarda un temps i, de vegades, passa relativament desapercebut fins que el pacient és un adolescent o un adult. L'excreció de l'àcid homogentísic per l'orina no és suficient per eliminar-ne totalment els nivells en sang, de forma que aquest àcid i els seus derivats s'acumulen en teixits tous, com ara l'escleròtica dels ulls, els cartílags (donant aquesta coloració blavosa fosca) i les articulacions, que s'inflamen i causen dolor a edats molt joves. Com a curiositat, aquesta no és d'aparició recent, sinó que en coneixem casos històrics. Per exemple, s'ha descrit una mòmia, datada 1.500 anys abans de la nostra era, en la que els seus cartílags presentaven ocrònosi simètrica. Es va obtenir una mostra del teixit blavós i en analitzar-lo químicament, es van detectar àcid homogentísic i els seus derivats, tot constituint el primer cas històric d'alcaptonúria.

Un medicament orfe és un producte químic dissenyat per a una funció o aplicació diferent que és reconvertit a medicament per a una malaltia per a la qual no existeix teràpia

Doncs bé, resulta que tot i ser la primera malaltia genètica descrita, tot i estar en tots els llibres de genètica, de bioquímica i de medicina clínica, va costar força trobar el gen causatiu (de fet, ho va aconseguir un grup de recerca bàsica espanyol als anys noranta, a partir de cercar el gen primer en el llevat) i encara no hi ha tractament efectiu per a aquesta malaltia. De fet, la tirosina és un aminoàcid que es troba en moltes proteïnes i una dieta molt estricta sense proteïnes no es pot seguir durant molt temps perquè impedeix el creixement i té altres efectes secundaris greus. M'ha encuriosit aquesta setmana una història personal d'una família del Regne Unit que no es va resignar quan va néixer el seu fill amb alcaptonúria i s'ha dedicat durant molts anys a cercar diners i recursos amb el fi de donar suport a la recerca i trobar un tractament per als seus fills. En ser l'alcaptonúria una malaltia tan infreqüent, cap companyia farmacèutica s'ha interessat en dissenyar un medicament concret, però de vegades, les solucions arriben per altres vies de recerca bàsica de forma inesperada. I la història d'avui (que us recomano llegir a Nature) explica el camí llarg que s'ha hagut de recórrer fins als assajos clínics que administren com a tractament nitisinona, un herbicida considerat tòxic, a persones alcaptonúriques.

La nitisinona va ser desenvolupada com a herbicida per l'empresa Zeneca Agrochemicals als anys 80, perquè interferia amb un enzim necessari en la producció de clorofil·la. No es va produir mai comercialment perquè les proves en peixos i rates van demostrar que era tòxic. En intentar esbrinar per què era tòxic en animals, van descobrir que interferia en un enzim del metabolisme de la tirosina, que tot i no ser el mateix enzim que està mutat en l'alcaptonúria, actua a la mateixa via bioquímica. La qüestió és que quan aquest altre enzim està mutat es causa una malaltia genètica més greu que l'alcaptonúria, anomenada tirosinèmia de tipus I. Els nens afectats d'aquesta tirosinèmia tenen greus símptomes i moren en poc temps. Per tant, els metges que volien tractar a aquests nens, van demanar de fer servir la nitisinona, a dosis adients, per a poder intentar salvar la vida dels pacients. La nitisinona, el que s'anomena un medicament orfe, un producte químic dissenyat per a una funció o aplicació diferent –en aquest cas un herbicida– que és reconvertit a medicament per a una malaltia per la qual no existeix teràpia. Segurament, això us trenca els esquemes, però cal recordar que esdevenir verí o medicament, tot depèn de la dosi i de les circumstàncies del pacient. En la tirosinèmia I, l'ús inicial del medicament va ser compassiu perquè no hi havia altra opció, però llavors, es va pensar que aquest medicament també podria ser útil per a tractar nens i adults que pateixen alcaptonúria, atès que la via bioquímica alterada és la mateixa.

L'odissea, tant per a metges, com per a pacients i famílies de malalties rares per a aconseguir que un medicament sigui aprovat no és ni ha sigut fàcil, com us podeu imaginar. S'han de seguir protocols exhaustius de seguretat en el seu ús i d'eficàcia terapèutica, independentment de quants pacients vulguin oferir-se voluntaris per a provar nous medicaments. Cal demostrar que, sobretot, no causa més mal del que ja tenen els pacients i, després, que promou una millora del seu estat de salut.

Que sapigueu que els resultats dels assajos clínics, que aviat seran publicats, demostren que l'ús de nitisinona no només baixa els nivells d'àcid homogentísic excretats a l'orina a nivells quasi normals (i l'orina ja no és negra), sinó que s'observa un alentiment de la progressió de la degeneració articular. Així, doncs, és molt probable que ben aviat es pugui receptar nitisinona per a tractar l'alcaptonúria a Europa.

Gemma Marfany
Opinió Humanament irracionals Gemma Marfany
Gemma Marfany
Opinió La pesta negra Gemma Marfany