L'abordatge farmacològic de l'obesitat es troba a les portes d'un canvi de paradigma històric. Un equip de recerca de la Facultat de Medicina de la Universitat Stanford ha identificat la molècula BRP, un pèptid que actua mitjançant un mecanisme biològic completament diferencial i que podria establir les bases per a una nova generació de medicaments orientats a la reducció de pes. Aquests futurs tractaments prometen igualar o superar l'eficàcia clínica de fàrmacs supervendes d'última generació com l'Ozempic o el Wegovy (el principi actiu del qual és la semaglutida), però mitigant o eliminant de forma potencial els seus efectes secundaris més restrictius, com ara nàusees severes, restrenyiment crònic o la pèrdua involuntària de massa muscular.
La clau d'aquest avenç rau en una elevada selectivitat neurobiològica. Mentre que la semaglutida actua imitant l'hormona pèptid similar al glucagó tipus 1 (GLP-1) i interactuant de forma perifèrica i sistèmica amb receptors distribuïts pel pàncrees, el tracte gastrointestinal i altres teixits corporals, la molècula BRP actua de manera gairebé exclusiva sobre l'hipotàlem, la regió de l'encèfal encarregada de regular de forma central la fam, la despesa energètica, la temperatura corporal i l'equilibri metabòlic general.
El problema de les prohormones i la IA com a accelerador científic
El descobriment resol un obstacle tècnic que durant dècades ha frenat la caracterització de noves hormones metabòliques. L'organisme humà sintetitza una quantitat ingent de petites proteïnes; tanmateix, la majoria es generen originalment en forma de prohormones inactives. Aquestes molècules precursores són posteriorment processades i tallades per enzims específics, com la prohormona convertasa 1/3, per donar lloc a pèptids biològicament actius, procés del qual deriva la mateixa hormona GLP-1. La immensa quantitat de combinacions i seqüències peptídiques resultants feia inviable aïllar i caracteritzar aquests compostos directament des de teixits biològics mitjançant tècniques tradicionals com l'espectrometria de masses.
Per superar aquesta barrera, el grup científic liderat per la investigadora principal, la Dra. Laetitia Coassolo, i la Dra. Katrin Svensson, autora principal del treball publicat a la prestigiosa revista Nature, va dissenyar un model d'intel·ligència artificial enfocat en la predicció genòmica. Mitjançant aquest algorisme informàtic, denominat predictor de pèptids, els investigadors van cribrar 20.000 gens codificants de proteïnes a la recerca de seqüències amb alta probabilitat de tall enzimàtic.
El filtre computacional va reduir la cerca inicial a 373 prohormones capaces de generar fins a 2.683 pèptids diferents. Posteriorment, els científics van sintetitzar i provar 100 d'aquests pèptids en cultius de cèl·lules nervioses en laboratori. De tots ells, un pèptid compost per una seqüència específica de 12 aminoàcids va mostrar un comportament extraordinari: va incrementar l'activitat neuronal per deu en comparació amb els controls. El compost va ser batejat com BRP (Big Rap Peptide), en al·lusió al nom de la proteïna de més grandària de la qual s'origina.
Assajos preclínics en models animals i la transició a la fase clínica
La rellevància de la molècula BRP rau en la seva capacitat per desencadenar les mateixes respostes metabòliques de sacietat que els fàrmacs de tipus GLP-1, però activant poblacions neuronals completament diferents en el cervell sense generar el rebuig digestiu que pateixen molts pacients en tractament amb semaglutida. Aquesta circumscripció a l'hipotàlem evita l'estimulació erràtica en el tracte intestinal, el motiu primari pel qual els tractaments actuals provoquen nàusees i malestar gastrointestinal persistent.
Per verificar si l'estimulació observada en cèl·lules de laboratori podia alterar el comportament metabòlic en organismes vius, l'equip de Stanford va iniciar assajos preclínics en models animals. En una primera fase, després d'administrar una injecció intramuscular única de BRP a ratolins prims i miniporcs, es va observar que els animals van reduir la seva ingesta diària d'aliment en fins a un 50%. En una segona fase, els investigadors van repetir el procediment en ratolins amb obesitat induïda, administrant-los injeccions diàries de BRP durant un període continuat de 14 dies. Els resultats van mostrar una disminució ponderal mitjana de 3 grams per individu, una xifra molt significativa en l'escala biològica del rosegador.
L'horitzó d'aquesta investigació s'encamina ara cap a la fase d'optimització química i el disseny dels primers assajos clínics en éssers humans. En cas de confirmar-se el seu perfil de seguretat i tolerància, la molècula BRP podria donar lloc a una família de fàrmacs de precisió capaços de combatre l'epidèmia global de l'obesitat des del control neurobiològic de l'apetit, evitant els severs efectes secundaris que avui porten milers de pacients a interrompre els seus tractaments metabòlics.
La troballa de la molècula BRP per part de la Universitat Stanford exemplifica com la integració de la intel·ligència artificial en la biologia molecular permet accelerar el descobriment de pèptids ocults en el nostre genoma, obrint la porta a teràpies de precisió més eficaces i amb un impacte molt menor en la qualitat de vida del pacient.