L'any 1952, Américo Negrette, era destinat com a metge rural a San Francisco, un poble de la riba del llac Maracaibo, a la regió de Zulia a Veneçuela. Negrette, caminant pel carrer, de seguida s'adona que hi ha un altíssim percentatge de gent que fa moviments incontrolats, que viuen discriminats i sense accés a la sanitat, i que són despectivament anomenats pels locals, sanviteros (que patien el mal de San Vito). El Dr. Negrette també dona classes a la Universitat de Zulia i té una mentalitat sistemàtica i acadèmica, per la qual cosa s'interessa per aquests pacients d'aquells pobles, els visita, en recull les dades mèdiques. Dedueix que està davant d'una malaltia autosòmica dominant i la diagnostica correctament com a malaltia de Huntington. L'any 1955 presenta un primer treball amb la descripció de 68 casos davant la comunitat mèdica veneçolana, que el rep amb molt escepticisme i rebuig, tant és així que l'acusen d'inventar-se les dades per cridar l'atenció i, fins i tot, aconsegueixen que l'expulsin de la universitat pel que consideren que és una mala praxi mèdica. Més endavant, Negrette torna a la universitat i a la pràctica mèdica, i amb el recull de tota la seva experiència, escriu un llibre l'any 1963 sobre els malalts de Huntington de la zona, i en descriu les característiques clíniques amb exhaustivitat. Intenta establir les relacions familiars per explicar-ne l'origen genètic i, segons el seu recull, troba que tots els malalts de la zona estan emparentats i semblarien ser descendents d'un mariner espanyol anomenat Antonio Justo Doria, que en el segle XVIII es va casar amb una dona criolla, Petronila Gonzàlez, i a partir dels seus nombrosos fills que es van quedar a la regió, que també van ser molt prolífics, la malaltia es va transmetre de pares a fills. Tot i que no s'ha acabat de confirmar aquesta història, certament, tots els malalts d'aquella zona comparteixen origen genètic comú i hi ha un clar efecte fundador.

Però, ai las!, el llibre de Negrette estava escrit en castellà i va passar desapercebut fins que un deixeble seu, el 1972 (deu anys més tard!), va presentar uns vídeos de malalts de Huntington a un congrés als Estats Units. Els neuròlegs del congrés van reconèixer les característiques clíniques de la malaltia, però no podien creure que la malaltia fos tan prevalent, ja que 1 persona de cada 10 a la regió estava afectada, quan als Estats Units, la prevalença és d'1 en 10.000 persones. En aquella regió hi havia fins i tot fills de dues persones afectades, és a dir, que eren homozigots per la malaltia, i en moltes famílies es començava a manifestar la malaltia a l'adolescència. Podia ser realment veritat? Aquesta devia ser la pregunta que es va fer la Nancy Wexler quan li va arribar la notícia (la setmana passada us vaig explicar la primera entrega d'aquesta història). Un viatge a Maracaibo amb neuròlegs especialistes la van convèncer de la realitat: hi havia una població, un lloc únic del món, on aquella malaltia era endèmica. En aquells moments, la recerca en genètica humana començava a enlairar-se, tot i que encara no s'havia ni començat el Projecte Genoma Humà, ja s'iniciaven les tècniques d'enginyeria genètica i d'ADN recombinant, i es podia començar a somiar amb la identificació del gen causatiu. Per fer genètica humana, es necessiten famílies grans i extenses, per tal de poder esbrinar quin fragment d'ADN dels progenitors hereten tots els malalts que, alhora, no és heretat pels que no estan malalts. La genètica consisteix, moltes vegades, a resoldre un problema de lògica, però en aquella època, sense les eines tecnològiques actuals, buscar un gen enmig de tot el genoma humà era, ben bé, com buscar una agulla en un paller immens. Però aquí també cal considerar les ganes, l'empenta i l'emoció del descobriment; la Nancy Wexler es va adonar que era una oportunitat d'or única, havia d'anar com fos a aquells poblets oblidats de Veneçuela, i obtenir les mostres de sang dels malalts i familiars per a poder endegar aquell estudi. Amb el seu entusiasme i gràcies a la fundació que havia fundat la seva família per a estudiar la malaltia de Huntington, va aconseguir finançament i ella mateixa hi va anar en persona i va fer múltiples viatges durant quatre anys, per tal de recollir les dades genètiques d'aquelles famílies i les seves valuoses mostres d'ADN. Fins a 4.000 mostres, un treball ingent, sense defallir. Tot i això, a partir de les mostres, va costar deu anys més trobar el gen i l'esforç conjunt de més de 150 investigadors de sis laboratoris arreu del món, inclosa Nancy Wexler. Va ser un dels primers gens humans a ser mapat, és a dir, a saber en quin cromosoma i regió concreta es trobava, però els intents per identificar-ne el gen resultaven infructuosos. Era com saber en quina illa es troba enterrat un tresor, però sense pistes per saber exactament a quin lloc. Així que van treballar sistemàticament i anaven aïllant gen a gen de la regió, fins a trobar aquell que estava mutat en els malalts de Huntington. Cada gen nou que trobaven l'anomenaven, plens d'esperança, IT (d'interesting gene, és a dir, "gen interessant"). Finalment, l'any 1993, després d'anys i anys d'esforços, van identificar l'IT15 com el gen esperat i buscat, el gen de la huntingtina. I quina era la mutació? La mutació va ser també inesperada, una expansió petita dins de tot el genoma, una seqüència de tres nucleòtids que s'allargava una mica més del que seria normal i que implicava que la proteïna codificada pel gen tingués una regió on l'aminoàcid glutamina estava repetit més vegades del compte. Tots nosaltres, en aquest gen, podem tenir diverses repeticions de glutamina i, per exemple, si tenim entre 11 i 41 repeticions, la proteïna és normal i no desenvoluparem la malaltia. Si en tenim més de 42, tenim la mutació que, en principi, provocarà la malaltia. Com més repeticions, més aviat es manifestarà. Per què és així? Doncs perquè aquesta proteïna quan té tantes glutamines és més inestable i s'agrega fent grumolls dins de les cèl·lules neuronals. Les neurones no saben què fer-ne d'aquests agregats, que s'acumulen i acaben distorsionant la funció normal fins que, finalment, les neurones plenes d'agregats moren. La malaltia de Huntington és un paradigma dins de la genètica humana, puix que ara sabem que hi ha altres malalties humanes causades per l'expansió de més glutamines del compte, en conjunt s'anomenen malalties polyQ (que vol dir moltes glutamines, atès que el símbol de la glutamina és la Q). Per cap d'aquestes hi ha cura. Encara.

Tots nosaltres, en aquest gen, podem tenir diverses repeticions de glutamina i, per exemple, si tenim entre 11 i 41 repeticions, la proteïna és normal i no desenvoluparem la malaltia

Potser us sorprendrà saber que encara no sabem ben bé quina és la funció principal d'aquest gen a les neurones, tot i que s'han recollit moltes dades rellevants. Gràcies a la generació de models animals a ratolí, sabem que el gen de la huntingtina és molt necessari, perquè si el delecionem i abolim la seva funció, és letal ja en embrions. També sabem que si la seva quantitat baixa dins de les neurones quan som adults, no té un efecte greu, sinó que pot millorar la simptomatologia, perquè com que no es produeix tanta proteïna, no s'agrega ni acumula tant. Tot això és coneixement que s'ha anat adquirint, lentament, a poc a poc, amb molts grups de recerca arreu del món, any rere any. Han hagut de passar més de 25 anys des de trobar el gen fins a trobar una possible teràpia. La setmana passada es van publicar els primers resultats en pacients humans tractats amb una teràpia dirigida a rebaixar els nivells d'expressió de la proteïna huntingtina al sistema nerviós. Mitjançant injeccions directament dins del fluid espinal d'una petita molècula antisentit que disminueix la producció de l'ARN missatger que codifica per la huntingtina (baixa tant l'ARN del gen mutat com el del normal), s'aconsegueix baixar la concentració de proteïna a nivells prou baixos per limitar la seva toxicitat, sense tenir gaires efectes secundaris. S'ha de confirmar encara si serà una teràpia efectiva al llarg del temps, si realment pot prevenir l'aparició de la malaltia o revertir alguns dels seus efectes. És aviat, sí, però ja s'estan reclutant fins a 660 pacients en fases inicials de la malaltia per comprovar si el tractament pot ser realment efectiu. I si ho és, s'obre la porta a possibles tractaments similars per a la resta de malalties polyQ, com ara moltes atàxies dominants.

Potser no sabeu que, a pesar de la seva lluita incansable per trobar el gen, cap de les germanes Wexler es va voler fer la prova de diagnòstic genètic per saber si elles havien heretat el gen mutat de la seva mare. Van preferir no saber-ho perquè no hi havia cura. Ara la Nancy té 73 anys i la seva germana Alice, 76. Les dues estan actives, sense cap símptoma (per tant, no han heretat el gen mutat) i, de fet, la Nancy Wexler fa una revisió científica com a presentació d'aquest article que presenta una possible teràpia efectiva per als pacients (que emotiu, oi?). Ja veieu, quant temps i quanta persistència! Quants esforços en ciència bàsica abans de poder arribar a l'aplicada!

Gemma Marfany
Opinió La dona que s'endinsà en el mar Gemma Marfany