El año 1952, Américo Negrette, era destinado como médico rural en San Francisco, un pueblo de la orilla del lago Maracaibo, a la región de Zulia en Venezuela. Negrette, caminando por la calle, enseguida se da cuenta que hay un altísimo porcentaje de gente que hace movimientos incontrolados, que viven discriminados y sin acceso a la sanidad, y que son despectivamente llamados por los locales, sanviteros (que sufrían el mal de San Vito). El Dr. Negrette también da clases en la Universidad de Zulia y tiene una mentalidad sistemática y académica, por lo que se interesa por estos pacientes de aquellos pueblos, los visita, recoge los datos médicos. Deduce que está ante una enfermedad autosómica dominante y la diagnostica correctamente como enfermedad de Huntington. El año 1955 presenta un primer trabajo con la descripción de 68 casos delante la comunidad médica venezolana, que lo recibe con mucho escepticismo y rechazo, tanto es así que lo acusan de inventarse los datos para llamar la atención e, incluso, consiguen que lo expulsen de la universidad por lo que consideran que es una mala praxis médica. Más adelante, Negrette vuelve a la universidad y a la práctica médica, y con la recopilación de toda su experiencia, escribe un libro el año 1963 sobre los enfermos de Huntington de la zona, y describe las características clínicas con exhaustividad. Intenta establecer las relaciones familiares para explicar el origen genético y, según su recopilación, encuentra que todos los enfermos de la zona están emparentados y parecerían ser descendientes de un marinero español llamado Antonio Justo Doria, que en el siglo XVIII se casó con una mujer criolla, Petronila Gonzàlez, y a partir de sus numerosos hijos que se quedaron en la región, que también fueron muy prolíficos, la enfermedad se transmitió de padres a hijos. Aunque no se ha acabado de confirmar esta historia, ciertamente, todos los enfermos de aquella zona comparten origen genético común y hay un claro efecto fundador.

¡Pero, ay!, el libro de Negrette estaba escrito en castellano y pasó desapercibido hasta que un discípulo suyo, en 1972 (¡diez años más tarde!), presentó unos vídeos de enfermos de Huntington a un congreso en los Estados Unidos. Los neurólogos del congreso reconocieron las características clínicas de la enfermedad, pero no podían creer que la enfermedad fuera tan prevalente, ya que 1 persona de cada 10 en la región estaba afectada, cuando en los Estados Unidos, la prevalencia es de 1 en 10.000 personas. En aquella región había incluso hijos de dos personas afectadas, es decir, que eran homocigotos para la enfermedad, y en muchas familias se empezaba a manifestar la enfermedad en la adolescencia. ¿Podía ser realmente verdad? Esta debió ser la pregunta que se hizo Nancy Wexler cuando le llegó la noticia (la semana pasada os expliqué la primera entrega de esta historia). Un viaje a Maracaibo con neurólogos especialistas la convencieron de la realidad: había una población, un sitio único del mundo, donde aquella enfermedad era endémica. En aquellos momentos, la investigación en genética humana empezaba a elevarse, aunque todavía no se había ni empezado el Proyecto Genoma Humano, ya se iniciaban las técnicas de ingeniería genética y de ADN recombinando, y se podía empezar a soñar con la identificación del gen causativo. Para hacer genética humana, se necesitan familias grandes y extensas, con el fin de poder averiguar qué fragmento de ADN de los progenitores heredan todos los enfermos que, al mismo tiempo, no es heredado por los que no están enfermos. La genética consiste, muchas veces, en resolver un problema de lógica, pero en aquella época, sin las herramientas tecnológicas actuales, buscar un gen en medio de todo el genoma humano era, exactamente, como buscar una aguja en un pajar inmenso. Pero aquí también hay que considerar las ganas, el empuje y la emoción del descubrimiento; Nancy Wexler se dio cuenta de que era una oportunidad de oro única, tenía que ir como fuera a aquellos pueblecitos olvidados de Venezuela y obtener las muestras de sangre de los enfermos y familiares para poder emprender aquel estudio. Con su entusiasmo y gracias a la fundación que había fundado a su familia para estudiar la enfermedad de Huntington, consiguió financiación y ella misma fue en persona e hizo múltiples viajes durante cuatro años, con el fin de recoger los datos genéticos de aquellas familias y sus valiosas muestras de ADN. Hasta 4.000 muestras, un trabajo ingente, sin desfallecer. Sin embargo, a partir de las muestras, costó diez años más encontrar el gen y el esfuerzo conjunto de más de 150 investigadores de seis laboratorios por todo el mundo, incluida Nancy Wexler. Fue uno de los primeros genes humanos a ser cartografiado, es decir, a saber en qué cromosoma y región concreta se encontraba, pero los intentos por identificar el gen resultaban infructuosos. Era como saber en qué isla se encuentra enterrado un tesoro, pero sin pistas para saber exactamente en qué sitio. Así que trabajaron sistemáticamente e iban aislando gen a gen de la región, hasta encontrar aquel que estaba mutado en los enfermos de Huntington. Cada gen nuevo que encontraban lo denominaban, llenos de esperanza, IT (de interesting gene, es decir, "gen interesante"). Finalmente, en el año 1993, después de años y años de esfuerzos, identificaron el IT15 como el gen esperado y buscado, el gen de la huntingtina. ¿Y cuál era la mutación? La mutación fue también inesperada, una expansión pequeña dentro de todo el genoma, una secuencia de tres nucleótidos que se alargaba una pizca más de lo que sería normal y que implicaba que la proteína codificada por el gen tuviera una región donde el aminoácido glutamina estaba repetido más veces de la cuenta. Todos nosotros, en este gen, podemos tener varias repeticiones de glutamina y, por ejemplo, si tenemos entre 11 y 41 repeticiones, la proteína es normal y no desarrollaremos la enfermedad. Si tenemos más de 42, tenemos la mutación que, en principio, provocará la enfermedad. Cuantas más repeticiones, mejor se manifestará. ¿Por qué es así? Pues porque esta proteína cuando tiene tantas glutaminas es más inestable y se agrega haciendo grumos dentro de las células neuronales. Las neuronas no saben qué hacer con estos agregados, que se acumulan y acaban distorsionando la función normal hasta que, finalmente, las neuronas llenas de agregados mueren. La enfermedad de Huntington es un paradigma dentro de la genética humana, ya que ahora sabemos que hay otras enfermedades humanas causadas por la expansión de más glutaminas de la cuenta, en conjunto se denominan enfermedades polyQ (que quiere decir muchas glutaminas, dado que el símbolo de la glutamina es la Q). Para ninguna de estos hay cura. Todavía.

Todos nosotros, en este gen, podemos tener varias repeticiones de glutamina y, por ejemplo, si tenemos entre 11 y 41 repeticiones, la proteína es normal y no desarrollaremos la enfermedad

Quizás os sorprenderá saber que todavía no sabemos exactamente cuál es la función principal de este gen en las neuronas, aunque se han recogido muchos datos relevantes. Gracias a la generación de modelos animales en ratón, sabemos que el gen de la huntingtina es muy necesario, porque si lo delecionamos y abolimos su función, es letal ya en embriones. También sabemos que si su cantidad baja dentro de las neuronas cuando somos adultos no tiene un efecto grave, sino que puede mejorar la sintomatología, porque como no se produce tanta proteína, no se agrega ni acumula tanto. Todo eso es conocimiento que se ha ido adquiriendo, lentamente, poco a poco, con muchos grupos de investigación por todo el mundo, año tras año. Han tenido que pasar más de 25 años desde encontrar el gen hasta encontrar una posible terapia. La semana pasada se publicaron los primeros resultados en pacientes humanos tratados con una terapia dirigida a rebajar los niveles de expresión de la proteína huntingtina al sistema nervioso. Mediante inyecciones directamente dentro del fluido espinal de una pequeña molécula antisentido que disminuye la producción del ARN mensajero que codifica para la huntingtina (baja tanto el ARN del gen mutado como el del normal), se consigue bajar la concentración de proteína a niveles lo bastante bajos para limitar su toxicidad, sin tener muchos efectos secundarios. Se tiene que confirmar todavía si será una terapia efectiva a lo largo del tiempo, si realmente puede prevenir la aparición de la enfermedad o revertir algunos de sus efectos. Es pronto, sí, pero ya se están reclutando hasta 660 pacientes en fases iniciales de la enfermedad para comprobar si el tratamiento puede ser realmente efectivo. Y si lo es, se abre la puerta a posibles tratamientos similares para el resto de enfermedades polyQ, como muchas ataxias dominantes.

Quizás no sabéis que, a pesar de su lucha incansable para encontrar el gen, ninguna de las hermanas Wexler se quiso hacer la prueba de diagnóstico genético para saber si ellas habían heredado el gen mutado de su madre. Prefirieron no saberlo porque no había cura. Ahora Nancy tiene 73 años y su hermana Alice, 76. Las dos están activas, sin ningún síntoma (por lo tanto, no han heredado el gen mutado) y, de hecho, Nancy Wexler hace una revisión científica como presentación de este artículo que presenta una posible terapia efectiva para los pacientes (qué emotivo, ¿verdad?). Ya veis, ¡cuánto tiempo y cuánta persistencia! ¡Cuántos esfuerzos en ciencia básica antes de poder llegar a la aplicada!