Una de las series que más gustan a la gente joven (y no tan joven) es The Big Bang Theory, de la cual el personaje más famoso es Sheldon Cooper. Sheldon es un físico brillante (de hecho, él mismo cree ser un genio de la física), hasta un cierto punto obsesivo con sus costumbres, que tiene graves problemas para empatizar y relacionarse emocionalmente con las personas, y que interpreta las conversaciones de forma literal, por lo cual le cuesta comprender los comentarios irónicos o con doble sentido. Queda implícito que los guionistas han inspirado a este personaje en una persona que sufre el síndrome de Asperger, una entidad clínica dentro del espectro de enfermedades autistas. Las enfermedades y condiciones que se incluyen dentro del autismo son muy diferentes entre sí y comportan un amplio abanico de características, siendo las más definitorias una dificultad para establecer relaciones personales y una elevada capacidad de concentración en una actividad o una acción, por repetitiva que sea. Las hay que están asociadas a un cierto retraso mental o, en otros casos, como en el caso de la serie, a un elevado coeficiente intelectual. En otras palabras, el autismo es un cajón de sastre y, por eso, se prefiere hablar de enfermedades o trastornos del espectro autista (ASD - autism spectrum disorder).

En general, los trastornos del espectro autista se diagnostican durante la infancia. Aunque puede haber factores externos no genéticos, se sabe que la heredabilidad del espectro autista (es decir, el componente de la variabilidad que es genética) es muy elevada, del 40% al 80%. La heredabilidad no nos dice cuál es la herencia, sino que afianza que hay genes causativos o de predisposición: en las familias que hay una persona con ASD es muy más probable que haya algún otro miembro familiar que también tenga. También es más frecuente en niños (hombres) que en niñas (mujeres).

Hace tiempo que se intenta averiguar las causas genéticas de los trastornos del espectro autista. Se sospechaba que serían complejos de estudiar genéticamente y que no serían causados por mutaciones en un único gen. En esta situación, si no se hace el análisis de una cohorte extensa (un conjunto grande de pacientes y sus familias) no se puede llegar a sacar el intríngulis, porque en cada caso la mutación puede estar en un gen diferente y, sólo mirando muchos casos a la vez, se puede encontrar alguna coincidencia.

Así, pues, ¿qué sabemos de la genética del autismo? Vamos por partes. Como hemos dicho, no hay un único tipo de autismo, sino muchos y, por lo tanto, las causas genéticas también son muy diversas. Como pasa en la vida, cuando quieres subir una montaña muy alta por primera vez, siempre intentas empezar por el camino que parece más asequible y fácil. En el caso de la genética, ante una enfermedad compleja y difícil, empiezas por analizar los genes que te parece que son más probables que estén implicados, esta estrategia se llama de genes candidatos. Por lo tanto, se hizo secuenciación masiva (de alto rendimiento) de un conjunto de genes importantes para el desarrollo y funcionamiento del cerebro. Este estudio lo restringieron a las regiones de los genes que codifican por proteínas, porque como conocemos el código genético y la relación que hay entre una mutación en el ADN y la proteína que se codifica, se puede inferir directamente cuál es el efecto de las variantes genéticas. Así, si la mutación identificada genera que una proteína quede truncada y sea más pequeña de lo que haría falta, o bien la daña de forma que no puede hacer su trabajo dentro de la neurona, se asume que la mutación es la causativa de la enfermedad. Algunas de las mutaciones implican tener más copias o menos copias de algunos genes, son los llamados copy number variants (CNV, variantes en el número de copias). Bien sean un tipo u otro de mutación, con este abordaje dirigido a los genes importantes se han llegado a diagnosticar genéticamente entre un 25%-30% de los casos de espectro autista, pero está claro que todavía quedan por diagnosticar genéticamente muchos pacientes.

No hay un único tipo de autismo, sino muchos y, por lo tanto, las causas genéticas también son muy diversas

Pues bien, los artículos a los cuales me refiero dieron un paso más allá. Para explicar los casos que quedaban, los investigadores hicieron la hipótesis de que quizás en muchas familias, la mutación no estaba presente previamente, sino que surgía por primera vez en el paciente. Es lo que se denomina una mutación de novo. Ninguno de los dos padres tiene la mutación, pero bien al producir el padre el espermatozoo o la madre, el óvulo, se genera una mutación inesperada y totalmente azarosa, de forma que ahora el hijo/hija, sí que tendrá esta mutación en todas las células. Al ser un cambio del DNA que afectaría a un gen importante del funcionamiento de las neuronas, esta mutación tendría un efecto dominante y sería suficiente para que se manifestaran los rasgos autistas. Para detectar las mutaciones de novo se tienen que analizar como mínimo los tríos formados por padre, madre e hijo/hija. Así se puede comparar el DNA de sus genes y ver que los padres no presentan la mutación pero el niño, sí. Pues bien, en un trabajo publicado a finales del 2017, la gran sorpresa de los investigadores fue cuando detectaron que esta hipótesis era cierta, pero que en muchos casos (cerca del 8%), las mutaciones que causaban autismo eran postcigóticas. ¿Qué quiere decir postcigótico? Pues que no ha sucedido en el espermatozoo o el óvulo, sino en el embrión cuando se está ya desarrollando dentro del útero materno. El embrión tendrá unas células normales y otras, con la mutación. Por lo tanto, el niño será un mosaico en todo el cuerpo, también en el cerebro. Y estas neuronas con la mutación no funcionarán correctamente, explicando la aparición del autismo.

Otros trabajos, todavía van más allá e incluyen en el análisis la parte de los genes que es más difícil de interpretar, miran las mutaciones en las regiones reguladoras: las regiones que no codifican por proteínas pero que, en cambio, controlan cuándo y cómo la proteína se tiene que producir. El análisis se incrementa para incluir padre, madre, hijos afectados e hijos no afectados, para ver qué heredan de diferente los unos de los otros. Justamente, esta semana acaba de salir publicado un artículo en Science en que participan unos investigadores de mi departamento en la Universitat de Barcelona. Este estudio se inicia en 829 familias, de las cuales se hace la secuenciación completa del genoma de sus miembros para detectar cambios en las regiones reguladoras de los genes. De esta manera determinan que cerca del 5% de las personas con rasgos autistas presentan cambios del número de copias en las regiones promotoras y reguladoras, algunos de estos cambios también de novo. Pero he aquí que, de paso, han encontrado un resultado sorprendente y totalmente inesperado: encuentran una correlación clara con el autismo cuando estas mutaciones en regiones reguladoras son transmitidas por parte del padre. La significación de esta correlación es muy alta sólo por la contribución genética paterna y estos resultados se mantienen cuando incrementan el análisis a 1.771 familias más (2.600 en total). Según los investigadores, el desarrollo de rasgos autistas en las personas sería el producto de una combinación de mutaciones más graves en regiones codificantes aportadas por parte de madre, junto con mutaciones más sutiles en las regiones reguladoras aportadas por parte de padre. En otras palabras, la aportación genética paterna y la materna a los trastornos de espectro autista sería diferente, y probablemente sería esta aportación genética de diferente tipo la que causaría, en muchos casos, el autismo. ¿Padres y madres aportando diferentes mutaciones genéticas a una misma enfermedad? ¿Un cambio de paradigma? Imaginad todo lo que todavía nos queda por descubrir.

¿Te ha parecido interesante este artículo? Para seguir garantizando una información comprometida, valiente y rigurosa, necesitamos tu apoyo. Nuestra independencia también depende de ti.
Suscríbete a ElNacional.cat
Gemma Marfany
Opinión El clan del oso cavernario Gemma Marfany
Gemma Marfany
Opinión Calcomanías Gemma Marfany