Mi artículo de hoy es una historia única, un caso en todo el mundo. Una pequeña o gran historia que nos explica cómo la fe en el conocimiento científico puede espolear a unos padres a buscar la cura para la enfermedad de su hija, y cómo el conocimiento actual ha permitido desarrollar una terapia específica y única, personalizada. Una terapia precisa para un solo caso en el mundo. Pero antes de que entre en el relato, me permitiréis que primero os explique un concepto genético. Es muy gratificante el día que estás explicando a tus alumnos un tema de clase que es especialmente difícil y encuentras un recurso o un ejemplo que los acerca de nuevo a lo que intentas comunicar. Para explicar que los genes no siempre tienen una posición fija en los cromosomas y que tenemos fragmentos de ADN que pueden saltar y cambiar de posición, insertándose en un lugar nuevo, sin avisar, de forma que los alumnos lo puedan entender bien, hace falta que tanto la profesora como los alumnos pongan mucha concentración y ganas. Los genes saltadores, verdaderos saltimbanquis del genoma, no son fáciles de comprender. De hecho, la primera persona que los identificó, la científica Barbara McClintock, se avanzó mucho a su tiempo y la relevancia de sus descubrimientos no fueron reconocidos hasta mucho más tarde. Por suerte, vivió suficiente tiempo como para recibir el Premio Nobel, ya con 81 años, por el descubrimiento de estos fragmentos de ADN que se mueven a los cromosomas de todos los organismos, y que denominan elementos genéticos móviles o transposones (porque "transponen", es decir, cambian de posición). Estos cambios de posición pueden romper la información genética, provocar mutaciones y tener un efecto que puede ser grave en el funcionamiento de la célula y, por lo tanto, en el organismo huésped.

Pues bien, la historia que hoy os quiero explicar es la historia que también he explicado a mis alumnos para ilustrar que lo que están aprendiendo en clase tiene relevancia también en la vida real. La parte científica de lo que os contaré se acaba de presentar en un congreso de genética humana en los Estados Unidos y podéis encontrar algunos enlaces que explican la historia desde un punto de vista más personal y divulgativo, que genera mucha empatía porque ofrece esperanza a quien no tenía. La protagonista es una niña que hoy tiene 8 años. Una niña que era espabilada, inquieta y feliz, como tantos otros niños, pero que a partir de los 3 años, empezó poco a poco a perder el control de los movimientos, y perder la visión y el oído. Los padres la llevaban de neurólogo en neurólogo para que diagnosticaran qué enfermedad sufría su hija. Hasta que las convulsiones que sufría acompañadas de toda la sintomatología determinó que la niña sufría la enfermedad de Batten cuando tenía 6 años. Esta es una enfermedad muy minoritaria, que sólo sufren 1 de cada 100.000 niños en los Estados Unidos, y que es un poquito más frecuente en Europa. Actualmente, esta enfermedad no tiene cura ni tratamiento y cuando la enfermedad empieza a manifestarse en la infancia, los pacientes mueren durante la adolescencia. Se caracteriza por una neurodegeneración progresiva, dado que se acumulan un tipo de lípidos muy concretos dentro de las células, las lipofuscinas ceroides. Hay varios genes que cuando están mutados causan esta enfermedad, así que lo primero que hicieron los padres fue fundar una fundación para recaudar dinero, tanto para poder hacer el diagnóstico genético como para financiar investigación para encontrar una terapia o una cura.

Una pequeña o gran historia que nos explica cómo la fe en el conocimiento científico puede espolear a unos padres a buscar la cura para la enfermedad de su hija

El primer diagnóstico genético permitió identificar una mutación en el gen CLN7, en un cromosoma heredado por parte de padre. Pero como es una enfermedad recesiva, quiere decir que tiene que estar mutado tanto el cromosoma heredado de padre como el heredado de madre, así que faltaba identificar esta segunda mutación. Se había hecho un análisis exhaustivo de los genes de la niña, pero nuestro genoma es mucho más grande que los genes, y había que secuenciar el genoma entero de la niña, para analizar todo el ADN. Gracias a un anuncio desesperado en una red social, Facebook, un genetista de Harvard especialista en enfermedades neurológicas se interesó y ofreció hacer la secuenciación completa del genoma de la niña. Eso no es una tarea trivial, por término medio, nuestro genoma contiene de 2 a 3 millones de nucleótidos (de letras) diferentes de las del genoma humano de referencia. Identificar la mutación responsable de la enfermedad en medio de todo este maremágnum de letras (pensad que nuestro genoma contiene 6.600 millones de nucleótidos) es encontrar una aguja en un pajar, y necesitas análisis bioinformáticos muy cuidadosos, conocimiento genético y, también, un poco de suerte. La niña, mientras tanto (hablamos del año pasado), iba empeorando día a día, tenía hasta 30 ataques epilépticos y convulsiones al día que duraba cada uno más de 2 minutos. No se podía perder tiempo si se quería encontrar algún tipo de tratamiento. Finalmente, el análisis de todo el genoma permitió encontrar la segunda mutación en el gen CLN7, en el cromosoma heredado de madre y en un lugar totalmente inesperado. En una región interna dentro de este gen, se había insertado un elemento genético móvil, un retrotransposón. Esta inserción provocaba la incorporación de un trozo de secuencia aberrante en el ARN, que se tiene que traducir en la proteína, de forma que la proteína producida era mucho más corta, truncada prematuramente, y no podía hacer su función.

¿Podéis preguntaros cuál es la función del gen CLN7? ¿Por qué cuando está mutado causa una enfermedad tan grave, que acaba con la muerte? Antes de deciros la función, os tengo que explicar que en nuestras células tenemos unos orgánulos, denominados lisosomas, que funcionan como máquinas recicladoras, troceando y degradando todos los compuestos que llegan, haciéndolos en pequeños añicos y permiten que no se acumulen los desperdicios dentro de las células. La proteína codificada por el gen CLN7 es un receptor que lleva específicamente las lipofuscinas a los lisosomas para que sean degradadas. Si no está esta proteína, las lipofuscinas se acumulan, y acumulan, y acumulan dentro de la célula, haciendo que no pueda funcionar correctamente. Es como si en casa no pudierais recoger el vidrio para llevarlo a reciclar. Acabaríais llenando de vidrio la despensa, después, la cocina y, finalmente, toda la casa; acabaríais ahogados dentro de casa, llena de botellas de vidrio que no podéis reciclar. Eso es lo que pasa dentro de las células de los pacientes, y las neuronas, que son muy activas y generan mucha lipofuscina son las más vulnerables a sufrir este "ahogo" y, por lo tanto, las primeras que mueren.

Una terapia precisa para un solo caso en el mundo

Una vez conocidas las mutaciones, ¿se podía pensar en alguna manera de corregirlas? El genetista de Harvard pensó que si podía engañar a la maquinaria celular productora de ARN, impidiendo que se incorporara el fragmento aberrante, podría conseguir hacer proteína funcional. Justo el año pasado se acababa de aprobar una terapia similar usando pequeños fragmentos de ARN antisentido para tratar a niños afectados por atrofia muscular espinal (SMA), con mucho éxito (como expliqué hace un año). Así que se pidió permiso para hacer una terapia única, totalmente hecha a medida y específica para esta mutación que sólo tiene esta niña, considerando que la enfermedad era tan grave que no tenía otra cura y los ensayos iniciales en células parecían ser efectivos. Tenéis que comprender que esta celeridad para una terapia experimental es absolutamente excepcional, que no se puede realizar para enfermedades más frecuentes. Desde finales del 2017, la niña recibe inyecciones mensuales intraespinales (dentro del tubo neural) de estos fragmentos de ARN antisentido. Y ha mejorado sustancialmente. El número de convulsiones ha bajado a menos de 10 por día y de menos de 2 segundos de duración. Empieza a sentarse y coger fuerza en los músculos, sonríe cuando entiende lo que le dicen, aunque no ve ni habla todavía. Quizás no podrá recuperar todo lo que ha perdido (las neuronas no tienen recambio) pero, de momento, la enfermedad ha parado su progreso. No me digáis que no es un pequeño y maravilloso milagro científico.

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