¡Que difícil está siendo encontrar cada semana la tranquilidad de espíritu necesaria para llevar a cabo nuestro trabajo! Estoy convencida de que no me pasa solo a mí y que cada uno vive de forma diferente esta especie de montaña rusa de sentimientos que lo acontecido en Catalunya desde agosto nos ha hecho sentir, de forma personal y colectiva, todos los días. Escribir de algún tema científico que no parezca banal en medio de la vorágine de noticias no siempre es tarea fácil, y los que me rodean saben de mis manías. En estos momentos de duda, me empuja adelante creer que escribir ciencia, compartiendo conocimiento, es una manera de acercarme a todos los que me podéis leer, de daros un abrazo colectivo.

Así que no es de extrañar que los temas que me surgen sean serios y que a mí me parezcan interesantes para muchos lectores y lectoras.

Hoy querría hablar sobre el cáncer de mama y, como genetista, de los genes que, cuando están mutados, predisponen a sufrir cáncer. En mayo, en un congreso en Estados Unidos, tuve la suerte y el placer de escuchar a Mary-Claire King, la jefa del grupo de investigación que identificó el primer gen relacionado con el cáncer de mama, BRCA1 (Breast Cancer 1). En el momento en que esta investigadora decidió que el objetivo de su búsqueda sería la identificación del gen que estaba mutado en el cáncer de mama familiar, y que este objetivo implicaba analizar el ADN de un grupo de familias que presentaba pacientes con cáncer de mama en varias generaciones, todavía no estaba secuenciado el genoma humano. De hecho, el Proyecto Genoma Humanonada más empezaba y el conocimiento que se tenía del genoma humano era todavía escaso y disperso. La búsqueda de genes causativos de enfermedades era un trabajo pesado y pesado, que pedía el esfuerzo y la energía de muchos investigadores.

Lo que ahora se conoce como clonación posicional implicaba picar mucha piedra, hacer mapas genéticos de todo el ADN humano, estudiar la herencia de varios marcadores genéticos en las diferentes familias, y entonces, ir descartando fragmento a fragmento de ADN, cromosoma a cromosoma, hasta encontrar la región cromosómica que todas las pacientes de la misma familia heredaban. Una vez se tenía esta región cromosómica, se debía buscar qué genes estaban localizados, genes que muchas veces no estaban descubiertos, y entonces se tenía que secuenciar gen a gen hasta encontrar la mutación causativa, una mutación que rompa la información genética codificada en el gen y nos explique la causa de la enfermedad. Es decir, teníamos que encontrar qué "letra" del ADN está mutada, cambiada dentro de toda la secuencia de un gen, cuando la comparamos con la secuencia del gen "sano" o "normal". En otras palabras, se trataba de encontrar una aguja en un pajar. O como yo me gustaba decir, más poéticamente, los genetistas humanos éramos buscadores de tesoros, cazadores de genes. Necesitábamos un mapa del tesoro (el mapa de los marcadores genéticos), necesitábamos familias para estudiar la herencia de los marcadores y cómo se relacionaban con la aparición de la enfermedad, y mucha paciencia, intuición y un poco de suerte para saber interpretar los resultados. Como las novelas de piratas que tanto disfruté de pequeña, los genetistas teníamos que interpretar las señales: los marcadores genéticos eran la palmera, la piedra blanca en forma de águila encima de una colina y la cueva escondida del acantilado en la isla del tesoro, y entonces, interpretar los cuatro pasos al frente, cinco hacia el lado izquierdo, para cavar a medio metro del arroyo, bajo una piedra negra y... ¡eureka!, encontrar la mutación patogénica en el gen causativo. El momento de gloria del descubrimiento ha sido para muchos científicos inenarrable, un trocito de cielo único, de felicidad absoluta que, además, te abría las puertas de las mejores revistas científicas y el reconocimiento de los otros investigadores.

Pues bien, Mary-Claire King era joven, quería tener grupo propio y una posición fija en la universidad. Pero para alcanzarlo, necesitaba escoger un tema de investigación, describir unos objetivos claros y escribir un proyecto sólido, pero atrevido. En un artículo publicado no hace mucho en un periódico digital, explica en primera persona cómo sufrió la tormenta perfecta durante dos días increíbles de su vida, su montaña rusa particular, en la que su marido la dejó con una hija de cinco años para irse con una estudiante, le dieron la plaza fija en la universidad y le concedieron el proyecto propio para investigar la herencia del cáncer de mama, proyecto que permitió identificar el gen BRCA1. Un tiempo después, descubrió otro gen causativo de cáncer de mama, BRCA2. Aproximadamente, el 10% de los casos de cáncer de mama son familiares y las mutaciones en BRCA1 y BRCA2 son responsables del 20% al 40% de estos casos. Se creó una empresa, Myriad Genetics, que compró la patente de los dos genes, es decir, compró los derechos para analizar y secuenciar estos dos nada en cualquier paciente de Estados Unidos y Canadá, algo impensable en Europa, donde los genes no son patentables, porque se consideran patrimonio natural y no una invención humana. Sea como sea, esta empresa durante más de 20 años analizó las muestras de toda mujer de Norteamérica que quisiera hacerse el análisis genético, aunque finalmente, ahora hace unos años, con un litigio largo, importante y que sentó jurisprudencia en EE.UU., perdió la patente de los dos genes (historia para otro día). En nuestro país, se hacen los análisis genéticos para ambos genes en casos de cáncer familiar de mama y de ovario.

Para las mujeres que heredan mutaciones en estos dos genes que predisponen al cáncer, el riesgo acumulado de sufrir cáncer de mama o de ovario a lo largo de su vida es de un 80%, y es por esta razón que algunas mujeres toman la decisión de someterse, preventivamente, a una mastectomía y una extirpación de ovarios, como fue el caso de la conocida actriz Angelina Jolie, cuando supo que era portadora de la mutación en el BRCA1 que había causado la muerte de su madre. La decisión de la actriz fue muy discutida, no tanto por las razones por las que lo hizo, como porque la hizo pública y esta declaración se considera que puede hacer de reclamo y empujar a otras mujeres a tomar decisiones similares. Evidentemente, esta es una decisión muy personal y que hay que calibrar con cuidado. Mary-Claire King dejó claro en su conferencia, con gráficos en la mano, por qué es una ferviente defensora.

Ahora bien, nos podemos preguntar qué pasa con el resto de casos familiares de cáncer de mama. ¿Quedan algo por descubrir? Pues sí, y este mismo año se han publicado, de forma independiente, dos artículos de grandes consorcios en que se explican los nuevos hallazgos en este campo. Gracias a estudios de asociación de variantes genéticas de todo el genoma (GWAS, tal como expliqué en un artículo previo), se han identificado por una parte, analizando a más de 120.000 pacientes europeas y 14.000 asiáticas, variantes en 65 nuevos loci (del latín locus en singular, loci en plural, que quiere decir "lugares" en el ADN, es decir, secuencias génicas) que claramente incrementan el riesgo de sufrir cáncer de mama. Por otra parte, en un conjunto de más de 40.000 mujeres que sufrían cáncer de mama que no responde a estrógenos, se han identificado 10 variantes genéticas que también están fuertemente asociadas al incremento del riesgo de sufrir cáncer de mama. Todos estos resultados hacen más completo y también más complejo nuestro conocimiento sobre las causas genéticas del riesgo de sufrir este tipo de cáncer, por lo que se podrán diseñar terapias más ajustadas a las pacientes, que permitan disminuir o anular las recidivas e incrementar la supervivencia de las pacientes.

Mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 explican del 20% al 40% de los casos de cáncer de mama familiar.

Estudios genéticos de asociación en todo el genoma han permitido, recientemente, identificar variantes genéticas en nuevos genes que incrementan el riesgo de sufrir cáncer de mama.

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Gemma Marfany
Opinión ADN in-humano Gemma Marfany