Que difícil està sent trobar cada setmana la tranquil·litat d’esperit necessària per dur a terme la nostra feina! Estic convençuda que no em passa només a mi i que cadascú viu de forma diferent aquesta espècie de muntanya russa de sentiments que els esdeveniments que han passat a Catalunya des de l’agost ens han fet sentir, de forma personal i col·lectiva, dia sí, i dia també. Escriure d’algun tema científic que no sembli banal enmig de la voràgine de notícies no sempre és una tasca fàcil, i els que m’envolten saben de les meves dèries. En aquests moments de dubte, m’empeny endavant creure que escriure ciència, compartint coneixement, és una manera d’apropar-me a tots els que em podeu llegir, de fer-vos una abraçada col·lectiva.

Així que no és d’estranyar que els temes que em sorgeixen siguin seriosos i que a mi em semblen interessants per a molts lectors i lectores.

Avui voldria parlar sobre el càncer de mama i, com a genetista, dels gens que, quan estan mutats, predisposen a patir càncer. El maig, a un congrés a Estats Units, vaig tenir la sort i el plaer d’escoltar Mary-Claire King, la cap del  grup de recerca que va identificar el primer gen relacionat amb el càncer de mama, BRCA1 (Breast Cancer 1). En el moment que aquesta investigadora va decidir que l’objectiu de la seva recerca seria la identificació del gen que estava mutat en el càncer de mama familiar, i que aquest objectiu implicava analitzar l’ADN d’un grup de famílies que presentava pacients amb càncer de mama a diverses generacions, encara no estava seqüenciat el genoma humà. De fet, el Projecte Genoma Humà tot just començava i el coneixement que es tenia del genoma humà era encara escàs i dispers. La cerca de gens causatius de malalties era una feina feixuga i pesada, que demanava l’esforç i l’energia de molts investigadors.

El que ara es coneix com a clonatge posicional implicava picar molta pedra, fer mapes genètics de tot l’ADN humà, estudiar l’herència de diversos marcadors genètics a diverses famílies, i llavors, anar descartant fragment a fragment d’ADN, cromosoma a cromosoma, fins a trobar la regió cromosòmica que totes les pacients de la mateixa família heretaven. Un cop es tenia aquesta regió cromosòmica, s’havia de cercar quins gens hi estaven localitzats, gens que molts cops no estaven descoberts, i llavors s’havia de seqüenciar gen a gen fins a trobar la mutació causativa, una mutació que trenqui la informació genètica codificada en el gen i ens expliqui la causa de la malaltia. És a dir, havíem de trobar quina “lletra” de l’ADN està mutada, canviada dins de tota la seqüència d’un gen, quan la comparem amb la seqüència del gen “sa” o “normal”. En altres paraules, es tractava de trobar una agulla en un paller. O com a mi m’agradava dir, més poèticament, els genetistes humans érem buscadors de tresors, caçadors de gens. Necessitàvem un mapa del tresor (el mapa dels marcadors genètics), necessitàvem famílies per estudiar l’herència dels marcadors i com es relacionaven amb l’aparició de la malaltia, i molta paciència, intuïció i una mica de sort per saber interpretar els resultats. Com a les novel·les de pirates que tant vaig gaudir de petita, els genetistes havíem d’interpretar els senyals: els marcadors genètics eren la palmera, la pedra blanca amb forma d’àliga dalt d’un turó i la cova amagada del penya-segat a l’illa del tresor, i llavors, interpretar els quatre passos al davant, cinc cap al costat esquerre, per cavar a mig metre del rierol, sota una pedra negra i... eureka!, trobar la mutació patogènica al gen causatiu. El moment de glòria de la descoberta ha sigut per a molts científics inenarrable, un trosset de cel únic, de felicitat absoluta que, a més, t’obria les portes de les millors revistes científiques i el reconeixement dels altres investigadors.

Doncs bé, Mary-Claire King era jove, volia tenir grup propi i una posició fixa a la universitat. Però per assolir això, necessitava escollir un tema de recerca, descriure uns objectius clars i escriure un projecte sòlid, però agosarat. En un article publicat no fa gaire en un diari digital, explica en primera persona com va patir la tempesta perfecta durant dos dies increïbles de la seva vida, la seva muntanya russa particular, en què el seu marit la va deixar amb una filla de cinc anys per anar-se’n amb una estudiant, li van donar la plaça fixa a la universitat i li van concedir el projecte propi per investigar l’herència del càncer de mama, projecte que va permetre identificar el gen BRCA1. Un temps després, va descobrir un altre gen causatiu de càncer de mama, BRCA2. Aproximadament, el 10% dels casos de càncer de mama són familiars i les mutacions en BRCA1 i BRCA2 són responsables del 20% al 40% d’aquests casos. Es va crear una empresa, Myriad Genetics, que va comprar la patent dels dos gens, és a dir, va comprar els drets per analitzar i seqüenciar aquests dos gens en qualsevol pacient dels Estats Units i el Canadà, quelcom impensable a Europa, on els gens no són patentables, perquè es consideren patrimoni natural i no una invenció humana. Sigui com sigui, aquesta empresa durant més de 20 anys va analitzar les mostres de tota dona d'Amèrica del Nord que volgués fer-se l’anàlisi genètica, tot i que finalment, ara fa uns anys, amb un litigi llarg, important i que va crear jurisprudència als EUA, va perdre la patent dels dos gens (història per a un altre dia). Al nostre país, es fan les anàlisis genètiques per a tots dos gens en casos de càncer familiar de mama i d’ovari.

Per a les dones que hereten mutacions en aquests dos gens que predisposen al càncer, el risc acumulat de patir càncer de mama o d’ovari al llarg de la seva vida és d’un 80%, i és per aquesta raó que algunes dones prenen la decisió de sotmetre’s, preventivament, a una mastectomia i una extirpació d’ovaris, com ara va ser el cas de la coneguda actriu Angelina Jolie, quan va saber que era portadora de la mutació al BRCA1 que havia causat la mort de la seva mare. La decisió de l’actriu va ser molt discutida, no tant per les raons per les quals ho va fer, sinó perquè la va fer pública i aquesta declaració es considera que pot fer de reclam i empènyer altres dones a prendre decisions similars. Evidentment que aquesta és una decisió molt personal i que cal calibrar amb cura. Mary-Claire King va deixar clar a la seva conferència, amb gràfics a la mà, per què n’és una fervent defensora.

Ara bé, ens podem preguntar què passa amb la resta de casos familiars de càncer de mama. Queden gens per descobrir? I tant que sí, i aquest mateix any s’han publicat, de forma independent, dos articles de grans consorcis en què s’expliquen les noves troballes en aquest camp. Gràcies a estudis d’associació de variants genètiques de tot el genoma (GWAS, tal com vaig explicar en un article previ), s’han identificat d’una banda, analitzant més de 120.000 pacients europees i 14.000 d’asiàtiques, variants en 65 nous loci (del llatí locus en singular, loci en plural, que vol dir “llocs” a l’ADN, és a dir, seqüències gèniques) que clarament incrementen el risc de patir càncer de mama. D’altra banda, en un conjunt de més de 40.000 dones que patien càncer de mama que no respon a estrògens, s’han identificat 10 variants genètiques que també estan fortament associades a l’increment del risc de patir càncer de mama. Tots aquests resultats fan més complet i també més complex el nostre coneixement sobre les causes genètiques del risc de patir aquest tipus de càncer, per la qual cosa es podran dissenyar teràpies més ajustades a les pacients, que permetin disminuir o anul·lar les recidives i incrementar la supervivència de les pacients.

Mutacions en els gens BRCA1 i BRCA2 expliquen del 20% al 40% dels casos de càncer de mama familiar.

Estudis genètics d’associació en tot el genoma han permès, recentment, identificar variants genètiques en nous gens que incrementen el risc de patir càncer de mama.

Gemma Marfany
Opinió ADN in-humà Gemma Marfany