Aquesta setmana he tingut l’honor de presidir el tribunal d’una Tesi doctoral en què una estudiant presentava el treball de recerca que havia realitzat durant els últims 5 anys, per tal d’optar al títol de Doctora, el títol acadèmic més alt i reconegut que els científics podem aspirar a obtenir. El treball de recerca versava sobre malalties genètiques ultrarares, aquelles que afecten un percentatge molt petit de la nostra societat. Són malalties que tenen noms difícils de recordar, normalment el dels metges que van descriure per primera vegada un pacient amb una simptomatologia molt característica i diferent de la de les persones no afectades. En el cas que s’escau, la recerca se centrava en malalties que alteren el neurodesenvolupament dels nadons i infants i, per tant, la malaltia se sol diagnosticar clínicament a pediatria, perquè afecta greument a moltes característiques externes (com ara la morfologia del crani o dels trets facials), però també està associada a dèficits cognitius i retard mental. La investigació va iniciar-se per una família desesperada per poder diagnosticar clínicament la seva filla, la Marta, afectada d’una malaltia de la qual els pediatres no en podien donar referència. Una malaltia tan ultrarara que no surt en els llibres, o si hi surt, està enmig d’una llista de moltíssimes malalties més. A les malalties ultrarares, si hi ha sort, la malaltia rep un nom propi, però se’n desconeix la causa genètica. I trobar aquest nom per a un pacient afectat sol necessitar 5 a 8 anys d’un recorregut llarg i tortuós.

El diagnòstic genètic és cabdal per als pacients i les famílies. Posar nom a la malaltia és un primer pas, però saber quina és la instrucció genètica que no funciona, quines són exactament les mutacions del DNA que provoquen que una via metabòlica no funcioni, o que una proteïna no exerceixi correctament la seva funció, és requisit imprescindible per oferir consell genètic si els pares o altres familiars volen tenir més fills; per a trobar quins tractaments actuals poden pal·liar alguns dels símptomes de la malaltia i, perquè potser algun dia, després de molta investigació, es pugui trobar un tractament específic de precisió que eviti el desenvolupament o la progressió de la malaltia. Cal saber què no funciona per poder posar-hi remei. Actualment, la seqüenciació massiva permet seqüenciar i analitzar el genoma de qualsevol persona. Semblaria que el diagnòstic genètic hauria de ser molt fàcil, però és una tasca de titans. El genoma humà és immens, la part que codifica per gens no arriba al 2% de tot el nostre genoma, i cercar la mutació es converteix en la cerca d’una agulla en un paller, o com jo dic moltes vegades, la cerca d’un tresor enterrat en una illa. Si tens un mapa i coordenades, tot és més fàcil, però per a moltes malalties no hi ha mapa i, a més, l’oceà està ple d’illes.

Les malalties pediàtriques són corprenedores. Tots comprenem que els pares volen trobar una solució, un tractament per a la criatura que tant estimen. Les associacions de famílies agrupen a molt poques famílies per a cada malaltia, però extremadament actives i motivades, remourien cel i terra si tinguessin la potestat, i fan recull de diners entre els seus amics i coneguts per finançar la recerca en aquestes malalties rares (també anomenades minoritàries), perquè saben que hi ha molt pocs diners per a investigar en biomedicina, i la majoria de recursos se’n van per a investigar malalties de major prevalença a la població, com ara càncer, diabetis o Alzheimer. Pocs diners, però plens d’esperança i d’expectatives. Per això, els qui ens hi dediquem, no podem defallir ni tirar la tovallola, perquè ells, els pacients i les famílies, ens empenyen dia a dia, i amb la seva perseverança ens sacsegen i ens impulsen a continuar.

No podem pensar que les malalties rares o ultrarares no van amb nosaltres, el nostre genoma conté un munt de mutacions, i fins i tot quan en algun gen no en tenim, els nostres fills poden heretar una mutació nova.

Curiosament, una de les idees que acaben arrelant a la societat, entre les persones i famílies que no tenen cap membre que pateixi una malaltia rara (encara menys una d’ultrarara), és que aquestes malalties són problema d’unes poques famílies. Molts pensen que això de les mutacions és un fenomen estrany. Res més lluny de la realitat. Si ajuntem les prop de 10.000 malalties hereditàries conegudes, d’un 6% a un 8% de la població estem afectats d’una malaltia rara o altra. De fet, tots som portadors d’un gran nombre de mutacions, però normalment no ens n’assabentem perquè som portadors de mutacions recessives, és a dir, tenim una còpia del gen correcta i una altra mutada, de forma que la còpia correcta proporciona la quantitat de proteïna suficient per a fer la seva funció. Com que no seqüenciem el nostre DNA, en som totalment ignorants, fins que desafortunadament, podem tenir descendència amb una altra persona portadora de mutació en el mateix gen i podem tenir un fill afectat d’una malaltia recessiva, com ara la fibrosi quística. Si sabéssim d’entrada totes les mutacions de les quals som portadors, segurament se’ns posarien els pèls de punta. Només per fer-vos un apunt, si només ens fixem en una malaltia, com ara la ceguesa hereditària, aproximadament un 45% de les persones d’origen europeu som portadores de com a mínim una còpia mutada, en recessivitat, en un gen causatiu.

Una de les conclusions que es van posar de manifest a la Tesi d’ahir, i de forma potser sorprenent, la causa genètica de les malalties ultrarares —aquestes que us acabo de comentar a l’inici, amb una afectació de l’infant tan greu— sol raure en mutacions de novo. Què vol dir de novo? Vol dir que quan seqüenciem tots els gens de la mare, el pare i l’infant (el que anomenem seqüenciació del trio pare-mare-descendent), resulta que la mutació és exclusiva del pacient, i que ni el pare ni la mare no són portadors de cap mutació en aquell gen causatiu. I quan s’han produït aquestes mutacions? Doncs en la generació de l’òvul o de l’espermatozoide, o en els primers estadis de l’embrió. I aquesta mutació única —com que ha succeït en un gen rellevant del desenvolupament– és suficient per a causar una malaltia greu que, molts cops, acabarà causant la mort prematura del pacient, sigui a la infantesa o a l’adolescència. Aquí no serveixen les lleis de Mendel per fer càlculs de probabilitats, tampoc hauria servit que els pares haguessin fet seqüenciat el seu genoma abans de tenir fills per saber si eren portadors o no. Senzillament, no es pot evitar. Ha actuat l’atzar, incontrolable i imprevisible, i s’ha incorporat una mutació nova, sense cap precedent a la família, en un gen que codifica per una proteïna molt important, tan important, que encara que quedi una còpia correcta del gen i només una de les còpies estigui mutada, no es fabrica la quantitat suficient de proteïna per assegurar la funció cel·lular i es produeix la malaltia.

Així que ja veieu,  De fet, n’hereten en molts gens i regions del DNA que no sempre detectem. Tots som mutants.