És costum humà asseure’ns de tant en tant a la vora del camí i mirar el camí que portem recorregut i el que ens queda per fer. De fet, al final de l’any natural s’ha instaurat des de fa temps una reflexió, més o menys profunda, sobre quins són els esdeveniments més importants que han esdevingut al llarg de l’any que acaba, un repàs de les cançons triomfadores, un recull d’imatges colpidores o estèticament suggeridores, un llistat de les notícies més rellevants als diaris... Doncs bé, els científics no som diferents, i també fem una reflexió sobre els avenços en el coneixement que ens semblen més trencadors de l’any que acaba, i totes les revistes publiquen una llista que anomenem Breakthrough of the year (esdeveniment científic de l’any). Quan aquesta llista la fan les revistes de referència en el camp científic —com ara Nature i Science (per als curiosos, cliqueu els enllaços)—, cal parar atenció i, de fet, podem trobar articles que divulguen aquests avenços a les diverses seccions de ciència a diaris de gran tirada. He d’admetre que m’agrada molt triar i remenar aquestes llistes per posar-me una mica al dia dels avenços que fan altres científics en àmbits molt allunyats del meu i, molt sovint, repesco notícies que em toquen de més a prop.

Així, doncs, em permetreu que aquests dies de festes nadalenques escrigui alguns articles sobre aquests avenços tan rellevants, publicats aquest any que tanquem. I avui em centraré particularment en la notícia que prop de la meitat dels lectors (habitualment, tots científics) han votat com a esdeveniment científic de l’any 2017: la teràpia gènica. Aquí caldrà, però, fer una petita explicació. Com cada any repeteixo als meus alumnes a classe, la teràpia gènica és tot aquell tractament que empra un àcid nucleic (ADN o ARN) per guarir o pal·liar els símptomes d’una malaltia en els pacients. Com que la teràpia gènica costa molt de desenvolupar i, per tant, és molt costosa en diners però, sobretot, en recursos humans, els estudis en teràpia gènica, fins ara, s’han reservat per a malalties molt greus, que comprometen greument la vida o la qualitat de vida humanes i que no tenen cap tractament alternatiu efectiu.

Un excel·lent resum de la història de la teràpia gènica està relatada al llibre El gen: una història íntima, de Siddartha Mukherjee, que, de manera captivadora, ens explica els primers passos i assajos, cap als anys 90. En aquell moment, en què començàvem a saber la seqüència dels gens humans i es podien detectar les mutacions (els canvis en la seqüència d’ADN), vam començar a somniar que un altre món seria possible en les malalties genètiques hereditàries. Si les mutacions en un gen feien que aquest no pogués produir proteïna per exercir la seva funció, només calia introduir la seqüència correcta del gen i així recuperaríem la seva funció. La veritat és que encara recordo els calfreds d’excitació quan m’ho explicaven a classe i llegia alguns dels articles del moment, però tot i alguns èxits, el camí de la teràpia gènica no ha estat mai un camí de roses, sinó d’esbarzers al costat del precipici.

L’humà rarament tira la tovallola quan l’objectiu paga la pena, així que després d’una davallada important, ara ha reprès la recerca amb més força

Per començar, cal escollir molt bé la malaltia a tractar, perquè el primer que cal fer és dissenyar com lliurar el gen terapèutic a les cèl·lules del cos. Cada cèl·lula és un fortí que té una muralla exterior (el que anomenem membrana plasmàtica) i una d’interior (el que anomenem membrana nuclear) que embolcalla els cromosomes. Si l’àcid nucleic que cal introduir per recuperar la funció perduda i restablir un estat de certa recuperació és un gen complet, el gen ha d’arribar dins del nucli, i això no és gens fàcil perquè s’ha de travessar dues muralles i la mida de l’ADN que cal introduir és enormement gran. Ja ens podem imaginar que si tenim una ciutat i volem introduir una torre prefabricada d’un castell sense que ningú no se n’adoni, és extremadament difícil. Podem aconseguir introduir el gen en una, un miler, fins a un centenar de milers de cèl·lules, però el cos en conté milions de milions, i no podem pas arribar a totes. A més, un cop aconseguida aquesta fita, cal que la informació genètica que conté el gen s’expressi correctament al teixit adient i en la proporció adient, i que no sigui tòxic. En fi, que corregir o tractar una malaltia amb teràpia gènica no és bufar i fer ampolles. L’humà, però, creix davant les dificultats. Eren moments de confiança en les tècniques d’enginyeria genètica, així que de seguida es va pensar d’emprar virus per introduir el gen terapèutic dins les cèl·lules del pacient. Només calia conèixer molt bé com funciona un virus determinat, despullar-lo de la seva virulència, canviar-ne el material genètic pel gen terapèutic i reintroduir-lo en el pacient. Déu n'hi do!

Aquesta fita, però, l’hem aconseguida, i actualment tenim una col·lecció de virus terapèutics per utilitzar en teràpia gènica de diferents tipus, mides i sabors: retrovirus, lentivirus similars al VIH, adenovirus i virus adenoassociats (altrament dits AAV). De seguida es va veure que no hi havia la munió d’èxits esperats i que, fins i tot, en alguns dels primers assajos en humans s’havia produït la mort d’algun pacient, amb l’enorme rebombori que això va suposar —i el tall en sec de tot el finançament a molts assajos de teràpia arreu del món. S’havia d’aprendre de les errades, fer un pas enrere per continuar fent passes endavant. L’humà rarament tira la tovallola quan l’objectiu paga la pena, així que després d’una davallada important, ara ha reprès la recerca amb més força, diversificant el tipus d’àcid nucleic (ADN o ARN), virus modificats de segona i tercera generació —com també altres estratègies no víriques, com ara mitjançant nanopartícules, de les quals parlarem en una altra ocasió—, i escollint millor els pacients i les malalties a tractar —em guardo per a un altre dia el perquè és tan important un bon diagnòstic clínic i genètic per optar per teràpies gèniques.

Aquest tipus de recerca ens demostra a tots, sobretot als infants i a les famílies, que mai no s’ha de perdre l’esperança

I som aquí, amb alguns assajos de teràpia gènica que han capturat la nostra imaginació, com ara el tractament del nen amb la pell de papallona, en el qual es va combinar teràpia gènica i cel·lular —i que us vaig explicar fa poc—, o bé la història que ha merescut la votació més gran com a esdeveniment de l’any 2017: un tractament sobre quinze infants amb atròfia muscular espinal de tipus 1 (SMA1). SMA1 és una malaltia recessiva rara (o minoritària, ja que afecta 1:10.000 persones, això és, que 1 de cada 54 persones de la mutació és portadora sense saber-ho) que causa una degeneració neuromotora molt severa. Els primers símptomes es detecten a l’any de vida i la malaltia els impedeix de seure o caminar, i molts d’ells necessiten ajut per ventilació. En els casos més greus, la mort es produeix abans dels dos o tres anys de vida. Doncs bé, a la mateixa revista —en el que anomenem back-to-back paper (dos articles consecutius)—, es publiquen dues possibles estratègies de teràpia gènica per tractar la SMA1. Un es basa en la injecció d’una petita molècula correctora d’ARN —un altre dia us parlaré de les teràpies gèniques que fan servir ARN—, i l’altre ha obtingut uns resultats espectaculars amb una única injecció intravenosa d’un virus adenoassociat que conté un ADN terapèutic que permet corregir la malaltia —us recomano el vídeo de divulgació en obert a la web de la revista.

Tot i que el principal objectiu de la teràpia era veure que no era tòxica, els 15 nens tenen ara prop de dos anys de vida, tots estan vius, seuen i caminen de manera autònoma i cap ha necessitat ajut per respirar. Una fita increïble, amb només una única injecció. Evidentment que com a científics hem de ser cauts i caldrà veure si es manté aquesta millora, però per a aquests infants, per a tots els que estaran afectats de la malaltia i per als pares s’obre un futur que abans senzillament no existia. No és gens estrany, doncs, que considerem aquest triomf de la teràpia gènica com un pas de gegant en la direcció correcta. De fet, aquest mateix mes, la Food and Drug Administration (FDA dels Estats Units) acaba d’aprovar tres teràpies gèniques per poder aplicar a pacients (i ha generat un vídeo divulgatiu en obert molt informatiu). En continuarem parlant, però aquest tipus de recerca ens demostra a tots, sobretot als infants i a les famílies, que mai, mai, mai no s’ha de perdre l’esperança.

Un dels esdeveniments científics de l’any 2017 són els avenços en teràpia gènica en atròfia muscular espinal de tipus 1 (SMA1).

Amb una sola injecció de virus terapèutics amb un ADN corrector s’ha alentit el progrés de la neurodegeneració muscular a malalts de SMA1.