Es costumbre humana sentarnos de vez en cuando cerca del camino y mirar el camino que llevamos recorrido y el que nos queda por hacer. De hecho, al final del año natural se ha instaurado desde hace tiempo una reflexión, más o menos profunda, sobre cuáles son los acontecimientos más importantes que han ocurrido a lo largo del año que acaba, un repaso de las canciones triunfadoras, una recopilación de imágenes chocantes o estéticamente sugerentes, un listado de las noticias más relevantes en los diarios... Pues bien, los científicos no somos diferentes, y también hacemos una reflexión sobre los avances en el conocimiento que nos parecen más rompedores del año que acaba, y todas las revistas publican una lista que denominamos Breakthrough of the year (acontecimiento científico del año). Cuando esta lista la hacen las revistas de referencia en el campo científico —como Nature y Science (para los curiosos, clicad los enlaces)—, hay que prestar atención y, de hecho, podemos encontrar artículos divulgando estos avances en las diversas secciones de ciencia en diarios de gran tirada. Tengo que admitir que me gusta mucho escoger y remover estas listas para ponerme un poco al día de los avances que hacen otros científicos en ámbitos muy alejados al mío y, muy a menudo, repesco noticias que me tocan más de cerca.

Así pues, me permitiréis que estos días de fiestas navideñas escriba algunos artículos sobre estos avances tan relevantes, publicados este año que cerramos. Y hoy me centraré particularmente en la noticia que cerca de la mitad de los lectores (habitualmente, todos científicos) han votado como acontecimiento científico del año 2017: la terapia génica. Aquí, sin embargo, habrá que hacer una pequeña explicación. Como cada año repito a mis alumnos en clase, la terapia génica es todo aquel tratamiento que utiliza un ácido nucleico (ADN o ARN) para curar o paliar los síntomas de una enfermedad en los pacientes. Como la terapia génica cuesta mucho en desarrollar y, por lo tanto, es muy costosa en dinero pero, sobre todo, en recursos humanos, los estudios en terapia génica, hasta ahora, se han reservado para enfermedades muy graves, que comprometen gravemente la vida o la calidad de vida humanas y que no tienen ningún tratamiento alternativo efectivo.

Un excelente resumen de la historia de la terapia génica está relatada en el libro El gen: una historia íntima, de Siddartha Mukherjee, que, de manera cautivadora, nos explica los primeros pasos y ensayos, hacia los años 90. En aquel momento, en que empezábamos a conocer la secuencia de los genes humanos y se podían detectar las mutaciones (los cambios en la secuencia de ADN), empezamos a soñar que otro mundo sería posible en las enfermedades genéticas hereditarias. Si las mutaciones en un gen hacían que este no pudiera producir proteína para ejercer su función, solo había que introducir la secuencia correcta del gen y así recuperaríamos su función. La verdad es que todavía recuerdo los escalofríos de excitación cuando me lo explicaban en clase y leía algunos de los artículos del momento, pero a pesar de algunos éxitos, el camino de la terapia génica no ha sido nunca un camino de rosas, sino de zarzas al lado del precipicio.

El humano raramente tira la toalla cuando el objetivo vale la pena, así que después de una bajada importante, ahora ha reanudado la investigación con más fuerza

Para empezar, hay que escoger muy bien la enfermedad a tratar, porque lo primero que hay que hacer es diseñar como entregar el gen terapéutico a las células del cuerpo. Cada célula es un fortín que tiene una muralla exterior (lo que denominamos membrana plasmática) y una interior (lo que denominamos membrana nuclear) que envuelve los cromosomas. Si el ácido nucleico que hay que introducir para recuperar la función perdida y restablecer un estado de cierta recuperación es un gen completo, el gen tiene que llegar dentro del núcleo, y eso no es nada fácil porque se tiene que atravesar dos murallas y el tamaño del ADN que hay que introducir es enormemente grande. Ya nos podemos imaginar que si tenemos una ciudad y queremos introducir una torre prefabricada de un castillo sin que nadie se dé cuenta de ello, es extremadamente difícil. Podemos conseguir introducir el gen en una, un millar, hasta un centenar de miles de células, pero el cuerpo contiene millones de millones, y no podemos en absoluto llegar a todas. Además, una vez conseguido este hito, hace falta que la información genética que contiene el gen se exprese correctamente en el tejido adecuado y en la proporción adecuada, y que no sea tóxico. En fin, que corregir o tratar una enfermedad con terapia génica no está chupado. El humano, sin embargo, crece ante las dificultades. Eran momentos de confianza en las técnicas de ingeniería genética, así que enseguida se pensó en utilizar virus para introducir el gen terapéutico dentro de las células del paciente. Solo hacía falta conocer muy bien como funciona un virus determinado, despojarlo de su virulencia, cambiar el material genético por el gen terapéutico y reintroducirlo en el paciente. ¡Casi nada!

Este hito, sin embargo, lo hemos conseguido, y actualmente tenemos una colección de virus terapéuticos por utilizar en terapia génica de diferentes tipos, tamaños y sabores: retrovirus, lentivirus similares al VIH, adenovirus y virus adenoasociados (también llamados AAV). Enseguida se vio que no había la multitud de éxitos esperados y que, incluso, en algunos de los primeros ensayos en humanos se había producido la muerte de algún paciente, con el enorme alboroto que eso supuso —y el corte en seco de toda la financiación a muchos ensayos de terapia por todo el mundo. Se tenía que aprender de los errores, dar un paso atrás para seguir dando pasos adelante. El humano raramente tira la toalla cuando el objetivo vale la pena, así que después de una bajada importante, ahora ha reanudado la investigación con más fuerza, diversificando el tipo de ácido nucleico (ADN o ARN), virus modificados de segunda y tercera generación —como también otras estrategias no víricas, como mediante nanopartículas, de las cuales hablaremos en otra ocasión—, y escogiendo mejor los pacientes y las enfermedades a tratar —me guardo para otro día el porqué es tan importante un buen diagnóstico clínico y genético para optar por terapias génicas.

Este tipo de investigación nos demuestra a todos, sobre todo a los niños y a sus familias, que nunca se debe perder la esperanza

Y aquí estamos, con algunos ensayos de terapia génica que han capturado nuestra imaginación, como el tratamiento del niño con la piel de mariposa, en el que se combinó terapia génica y celular —y que os expliqué hace poco—, o bien la historia que ha merecido la mayor votación como acontecimiento del año 2017: un tratamiento sobre quince niños con atrofia muscular espinal de tipo 1 (SMA1). SMA1 es una enfermedad recesiva rara (o minoritaria, ya que afecta a 1:10.000 personas, eso es, que 1 de cada 54 personas de la mutación es portadora sin saberlo) que causa una degeneración neuromotora muy severa. Los primeros síntomas se detectan al año de vida y la enfermedad les impide sentarse o caminar, y muchos de ellos necesitan ayuda por ventilación. En los casos más graves, la muerte se produce antes de los dos o tres años de vida. Pues bien, en la misma revista —en lo que denominamos back-to-back paper (dos artículos consecutivos)—, se publican dos posibles estrategias de terapia génica para tratar la SMA1. Uno se basa en la inyección de una pequeña molécula correctora de ARN —otro día os hablaré de las terapias génicas que utilizan ARN—, y el otro ha obtenido unos resultados espectaculares con una única inyección intravenosa de un virus adenoasociado que contiene un ADN terapéutico que permite corregir la enfermedad —os recomiendo el vídeo de divulgación en abierto en la web de la revista.

Aunque el principal objetivo de la terapia era ver que no era tóxica, los 15 niños tienen ahora cerca de dos años de vida, todos están vivos, se sientan y caminan de manera autónoma y ninguno ha necesitado ayuda para respirar. Un hito increíble, con solo una única inyección. Evidentemente que como científicos tenemos que ser cautos y habrá que ver si se mantiene esta mejora, pero para estos niños, para todos los que estarán afectados de la enfermedad y para sus padres se abre un futuro que antes sencillamente no existía. No es nada extraño, pues, que consideremos este triunfo de la terapia génica como un paso de gigante en la dirección correcta. De hecho, este mismo mes, la Food and Drug Administration (FDA de los Estados Unidos) acaba de aprobar tres terapias génicas para poder aplicar en pacientes (y ha generado un vídeo divulgativo en abierto muy informativo). Seguiremos hablando, pero este tipo de investigación nos demuestra a todos, sobre todo a los niños y a sus familias, que nunca, nunca, nunca se debe perder la esperanza.

Uno de los acontecimientos científicos del año 2017 son los avances en terapia génica en atrofia muscular espinal de tipo 1 (SMA1).

Con una sola inyección de virus terapéuticos con un ADN corrector se ha moderado el progreso de la neurodegeneración muscular a enfermos de SMA1.

Gemma Marfany
Opinión 2001 Gemma Marfany