Sóc científica i m’agrada fer experiments per provar hipòtesis i avançar en el coneixement, amb explicacions racionals i contrastades. Potser per això també sóc una gran aficionada a la fantasia en les meves estones de lleure, per compensar. Una de les coses que més m’agraden dels llibres de Harry Potter és que fa una bona amalgama d’elements fantàstics i mitològics. He d’admetre que em va subjugar l’aparició en el llibre d’un element màgic poc vist, una capa d’invisibilitat. Ens podem imaginar un món on ens poguéssim posar i treure una capa d’invisibilitat? Segurament, no imaginarem gaires situacions on la invisibilitat sigui neutra o fins i tot, productiva; més aviat pensarem que molts cops no es farà servir aquesta capa per res de bo. Lladres i espies estarien contents de poder fer i desfer d’amagatotis.
Simplificant, això és el que succeeix en alguns tipus de càncer, que es posen una capa d’invisibilitat que els fa passar desapercebuts per al sistema immunitari del pacient. El nostre sistema immunitari supervisa contínuament, de forma subtil i eficient, la integritat del nostre cos i impedeix la proliferació de bacteris, virus i altres organismes infecciosos. Ho fa mitjançant un reconeixement de molècules que els permet separar el que és propi del que és forani. Aquest reconeixement molecular és com un sant i senya o, com ara fem digitalment, un codi d’usuari i una paraula d’entrada: “Ets meu? o ets d’altri? Si no ets meu, t’he d’atacar i destruir. I a més, recordaré la teva identitat, i tindré a punt un seguit d’anticossos i cèl·lules policia, tot preparat per al reconeixement de la teva presència si mai tornes”. I així, el sistema immunitari vigila sense descans tot el nostre cos, amb cèl·lules i proteïnes altament especialitzades circulant per les vies sanguínies i infiltrant-se en els nostres òrgans, que s’encarreguen primer de la detecció, i després de la destrucció de tot allò que no reconeixem com a propi, sigui el virus de la grip o un òrgan transplantat.
Les cèl·lules canceroses es posen una capa d’invisibilitat que les fa passar desapercebudes per al sistema immunitari del pacient
Però ¿com reacciona aquest sistema tan vigilant, si troba alguna cèl·lula del propi cos que es rebel·la? Quan detecta un grupet de cèl·lules que no llegeix correctament les instruccions que li pertoquen, que comença a dividir-se i créixer, i que inicia el desenvolupament de tumors que no deixen funcionar la resta d’òrgans? Si aquesta cèl·lula insubordinada mostra la seva rebel·lia i exposa al seu exterior molècules que no li corresponen, llavors també el sistema immunitari, tot i que sigui una cèl·lula originalment pròpia, la reconeix com a forània, i s’encarrega de destruir-la. Moltes cèl·lules potencialment canceroses són així eliminades del nostre cos. I totes aquestes accions de vigilància les fa el nostre sistema immunitari contínuament, dia i nit, dia sí i dia també, sense que ens n’adonem.
Com podem imaginar, un sistema tan complex, que ha d’estar preparat per respondre en qualsevol situació, i atacar fins a la destrucció per eliminar qualsevol amenaça, ha d’estar molt finament controlat. Hem de poder confiar que aquesta policia especialitzada no es trastocarà, ni començarà a destruir les cèl·lules i els òrgans del cos a tort i a dret, portant-lo a la mort per autodestrucció. Per això hi ha múltiples mecanismes de control i a molts nivells, perquè el sistema immunitari té cèl·lules i molècules especialitzades i no totes funcionen igual. De fet, si el nostre sistema immunitari funciona “massa” bé o està superexcitat, pot atacar les nostres cèl·lules normals, destruint les cèl·lules sanes que fan correctament la funció. És el que passa en les malalties autoimmunes, però aquesta és història per un altre dia.
La immunoteràpia per arrencar la “capa d’invisibilitat” a les cèl·lules canceroses és efectiva contra alguns tipus molt agressius de càncer
Continuem amb els mecanismes de control. Una reacció exagerada del sistema immunitari pot causar un excés d’inflamació en el lloc on estan actuant aquestes cèl·lules tan especialitzades. Per tant, cal tenir algun mecanisme per apaivagar el sistema immunitari quan ja ha fet la seva feina. Un interruptor per dir que ja n’hi ha prou, que cal replegar les forces d’atac. Un interruptor per a dir al sistema immunitari que és l’hora de calmar-se. Un d’aquests interruptors s’anomena PD-1.
PD-1 és una molècula receptora que es troba a la membrana externa dels limfòcits (o glòbuls blancs). Els glòbuls blancs, mitjançant la formació d’anticossos o bé directament, són les cèl·lules que maten i destrueixen els organismes infecciosos invasors, però com hem dit també s’encarreguen de la supervisió i destrucció, si s’escau, de les cèl lules potencialment canceroses. Bé, doncs PD-1 s’activa quan entra en contacte amb una molècula anomenada PD-L1 d’una cèl lula propera. Aquest reconeixement entre PD-1 y PD-L1 és com el d’un fermall quan troba la clau que l’obra, i s’activen tot un seguit d’accions cel·lulars. I què és el que passa quan el limfòcit amb PD-1 troba una cèl·lula que té PD-L1? Doncs que s’activa un interruptor d’apagada, els limfòcits deixen de vigilar i es moren. I ara podeu pensar, tot això què té a veure amb el càncer i amb en Harry Potter?
Doncs bé, les cèl·lules canceroses de molts tumors malignes, és a dir, cèl·lules del pacient que s’han descontrolat fent tumors i metàstasis, es posen una “capa d’invisibilitat”. Comencen a expressar en grans quantitats PD-L1, de forma que quan trobin els limfòcits amb PD-1 que les reconeixerien i les destruirien, els fan “adormir” i morir. I així, enganyen al sempre vigilant sistema immunitari. Talment com si fossin lladres i espies amb la seva capa, es tornen invisibles i passen desapercebudes per al sistema immunitari.
La immunoteràpia i l’edició gènica són noves eines tecnològiques per a la medicina de precisió contra el càncer
Tot i que no totes les cèl·lules canceroses usen aquesta via, moltes sí que ho fan. Potser per això no és d’estranyar que alguns dels assajos clínics que tenen èxit contra tipus molt agressius de càncer es basen en immunoteràpies que actuen sobre aquesta via PD-1/PD-L1. Aquesta immunoteràpia contra el càncer, on s’introdueixen en el pacient anticossos específics contra PD-1 o contra PD-L1, va ser considerada el major avenç científic l’any 2013 per una de les revistes científiques més reconegudes (Breakthrough of the year 2013, Science (https://www.cancerresearch.org/blog/december-2013/cancer-immunotherapy-named-2013-breakthrough-of-the-year). I és molt efectiva en casos de melanoma (http://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2514195, on un dels principals autors és del nostre país), càncer de pulmó, càncer de bufeta, o un molt infreqüent càncer de pell, on hi ha remissions que podrien semblar impensables (https://www.fredhutch.org/en/news/center-news/2017/03/immunotherapy-fda-approved-merkel-cell-carcinoma.html) i que han fet que encara no fa un mes, l'Agència Americana dels Medicaments (Food and Drug Administration, FDA) hagi aprovat aquesta immunoteràpia com a tractament contra aquest càncer de pell que fins ara no tenia tractament. Hi ha metges que creuen que aquestes immunoteràpies poden ser més efectives que les quimioteràpies convencionals.
Tampoc ens ha d’estranyar que aquest interruptor, el gen PD-1, hagi estat escollit com una de les dianes més prometedores contra el càncer usant la nova tècnica d’edició gènica per CRISPR (justament el Breakthrough of the Year 2015, Science, http://science.sciencemag.org/content/sci/350/6267/1456.full.pdf). Amb aquesta tècnica es modificarà genèticament, de forma superespecífica i dirigida, el gen PD-1 en els limfòcits del pacient que té càncer. Així, tot i que les cèl·lules dels tumors intentin posar-se capes d’invisibilitat, aquestes no seran efectives i les cèl·lules del sistema immunitari del pacient podran igualment descobrir-les. I el que és més important, destruir-les. Aquests assajos han estar aprovats a la Xina i als Estats Units el 2016 contra tres tipus de càncer (càncer de pulmó, mieloma i sarcoma, http://www.nature.com/news/crispr-gene-editing-tested-in-a-person-for-the-first-time-1.20988; http://www.sciencemag.org/news/2016/06/human-crispr-trial-proposed), i aquest any començarem a sentir-ne parlar dels seus resultats.
El coneixement duu a l’acció específica, i dedicar-se a la genètica molecular té aquests moments de justícia quasi poètica, en els que podem aconseguir que les capes d’invisibilitat només pertanyin al món de la fantasia. Queda molt per fer encara, moltes vies a estudiar, moltes vies de creixement i malignitat a aturar i, segurament, les teràpies s’hauran de combinar. Pas a pas, la medicina de precisió ens espera. Sense màgia, però amb molta ciència. Tant de bo puguem trobar maneres de combatre les nostres cèl·lules canceroses, de forma dirigida, amb les seves/nostres mateixes armes.