El año 2015, un niño de siete años llegó a la sección de quemados de un hospital de la región alemana del Rürh, no porque hubiera sufrido ninguna quemadura, sino porque estaba afectado de una enfermedad rara, la epidermólisis ampular (epidermolysis bullosa), y presentaba un cuadro crítico de infecciones continuas en la piel que ponía en riesgo su supervivencia. El niño había perdido el 80% de la piel, se puede decir que todo él era una úlcera. La epidermólisis ampular presenta diferentes formas y, en conjunto, afecta a 1 persona de cada 500.000; en los casos más graves, la supervivencia de los afectados no supera los años de adolescencia. A pesar de que está causada por mutaciones en varios genes, algunas de las formas más severas son causadas por mutaciones en un gen, la laminina 332, que es necesaria para que la parte más exterior y queratinizada de la piel, la epidermis, esté unida y funcione como un todo con la parte más interior de la piel, la dermis. En el lenguaje coloquial, se dice que estos niños sufren la enfermedad de la piel de mariposa, ya que cualquier presión, como puede ser el roce de la ropa o un abrazo, provoca la separación de la epidermis de la dermis, haciendo que la piel exterior se desenganche, y quedando la dermis frágil, expuesta y sin protección. La superficie del cuerpo se convierte en una llaga continua y dolorosa, que no tiene otro tratamiento que las curas continuas y diarias, como si fueran pacientes con quemaduras en una elevada proporción de la superficie del cuerpo. A pesar de las curas, esta piel expuesta y sin ninguna protección puede ser infectada muy fácilmente, como en el caso de este niño, poniendo en peligro su vida.

Pues bien, actualmente, el año 2017, este niño va a la escuela e, incluso, juega al fútbol, recuperado y con una piel nueva. Es el protagonista de una historia única, en la que se le aplicó una terapia combinada celular y génica, un avance científico que justo acaba de ser publicado en un artículo en Nature esta semana. ¿Qué hicieron el equipo de médicos y científicos que lo han tratado? ¿Por qué es tan relevante? Los médicos de la clínica alemana se pusieron en contacto con un grupo de investigación italiano, que hacía tiempo iba detrás de una posible terapia personalizada para esta enfermedad. Los médicos extrajeron una pequeña porción de piel, todavía no afectada, del paciente: hicieron una biopsia de la piel de la ingle (tan pequeña como un sello) y la enviaron a Italia. Esta biopsia contenía células diferenciadas de la piel, pero también células madre vivas de la dermis del paciente (para quien no recuerde lo que son las células madre, mire este artículo previo donde lo explico), las células encargadas de renovar la piel cada 28 días. Estas células del paciente, que tenían una mutación en el gen LAMB3 (gen que codifica para la proteína laminina 233), pudieron estar cultivadas en una placa de Petri, y después de pedir múltiples permisos a las comisiones clínicas y de bioética, los investigadores las sometieron a un procedimiento de terapia génica.

La terapia génica consiste en la introducción de material genético (ADN o ARN) en las células de un paciente para cuidar o tratar una enfermedad grave

¿Y qué es la terapia génica? La terapia génica consiste en la introducción de material genético (el material genético son los ácidos nucleicos, es decir, ADN o ARN) para intentar cuidar una enfermedad o, al menos, paliar los síntomas. La terapia génica no es barata y necesita muchos esfuerzos y trabajos previos, por lo cual sólo se suele plantear para casos que sean graves y no tengan otro tratamiento posible. Hay muy pocos tratamientos de terapia génica aprobados y, por eso, casi toda la investigación que se produce es todavía preclínica, para muy pocos pacientes, y se lleva a cabo en centros académicos. Evidentemente, la terapia génica se puede utilizar para tratar enfermedades genéticas pero, actualmente, la mayoría de ensayos clínicos se están aplicando para cuidar varios tipos de cáncer de mal pronóstico y con tratamientos poco efectivos. En el caso de enfermedades genéticas hereditarias, como la epidermólisis ampular, una opción de tratamiento es corregir el efecto de la mutación genética mediante la introducción del gen correcto a las células que se ven más afectadas. En este caso, fue así: el gen LAMB3 es necesario para la piel y todas las mucosas, y se planeó introducir el gen correcto mediante el uso de virus terapéuticos modificados. En estos virus terapéuticos, se elimina mediante ingeniería genética toda la información genética del virus relacionada con infecciones y virulencia y, en cambio, se usa su capacidad de penetrar en las células y entregarles ADN del gen terapéutico, en este caso, el gen LAMB3.

La terapia celular consiste en la introducción de células madre o de células diferenciadas para curar o tratar a un paciente

Pues bien, las células de aquella pequeña biopsia, que también contenían células madre de la piel, fueron "infectadas" con un retrovirus terapéutico que contenía en su interior el gen LAMB3. Esta terapia génica mediante retrovirus permitió que el gen LAMB3 llegara y se integrara en muchas células del cultivo, haciendo clones de células madre con el gen sano. De estas células se derivaron "sábanas" de células en cultivo, es decir, se corrigieron las células del paciente y se dejaron crecer en láminas (talmente como sábanas, espectacular la foto), a punto para el trasplante. Este sería el paso de terapia celular con células madre. Los investigadores no estaban del todo convencidos, y aunque sabían que al usar las células del mismo paciente no tendría que haber rechazo, hicieron el trasplante en varias etapas, ocupando varias zonas del paciente. Con menos de un mes ya vieron que los trasplantes cogían fuerza, porque las células madre del cultivo habían incorporado el gen y después, de forma definitiva, se injertaban correctamente a la piel y se encargaban del recambio celular y la regeneración del tejido, como lo hacen en cualquier persona sana. Después de unos 8 meses, investigadores y médicos constataron que una buena parte de la piel del paciente con la mutación había sido sustituida por injertos "transgénicos" de piel del paciente que expresaban el gen LAMB3 (mirad la figura explicativa). Con esta nueva piel, ahora elástica y sana, repoblada por células corregidas (o transgénicas, como dicen en el artículo sus autores), después de 21 meses el niño puede llevar una vida normal. Las fotos en el artículo del antes y el después de la piel del niño (obtenidas con el permiso de los padres y manteniendo la identidad del niño en anonimato) son casi increíbles.

La combinación de terapia génica y celular es una de las estrategias terapéuticas con más potencial para enfermedades genéticas raras

Esta combinación de terapia génica y celular, donde se hace un injerto de las propias células de un paciente una vez se ha corregido el defecto genético, puede tener mucho éxito en diferentes enfermedades, sobre todo las enfermedades genéticas hereditarias raras. Las células madre hematopoyéticas de la médula son ideales para generar este tipo de tratamiento ex vivo, donde las células del paciente se tienen que extraer primero del cuerpo, se tienen que cultivar y reintroducir dentro del órgano donde ejercen su función. Ya nos podemos imaginar que eso no siempre es sencillo, y que muchas enfermedades no serán tratables ex vivo. Otro ejemplo que parece exitoso es la terapia celular y génica para la adrenoleucodistrofia, una enfermedad neurodegenerativa relacionada con el cromosoma X que también causa la muerte prematura del niño (enfermedad que fue tema central en una película protagonizada por Nick Nolte y Susan Sarandon, Lorenzo's oil). Esta enfermedad tiene ya protocolos de fase clínica más adelantada, con un número más elevado de pacientes y, hace muy poco se publicó un análisis retrospectivo de la terapia combinada celular y génica para tratar la adrenoleucodistrofia, con resultados bastante prometedores.

Esta semana que empezaremos es la semana de la ciencia, y muchos profesores de la Universidad y centros de investigación vamos a institutos de educación secundaria del territorio para explicar lo que nos apasiona de la investigación que hacemos y, quizás, crear nuevas vocaciones científicas. Este año hablaré de la Biotecnología y sus aplicaciones, que para quien no sabe mucha cosa, talmente parecen magia. El lugar de honor de mi charla este año será la explicación de cómo y por qué un niño afectado por una enfermedad letal de nombre poético, piel de mariposa, ahora puede jugar a fútbol y recibir abrazos de sus compañeros cuando marca un gol, sin que le suponga una tortura inhumana.

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