Una setmana després que la Xina notifiqués a l'OMS els primers casos d'una pneumònia severa d'origen desconegut, es va identificar l'agent causant: el nou coronavirus SARS-CoV-2. Pocs dies després ja estava disponible el seu genoma. En poc menys de tres mesos disposem de més de 970 articles científics a la base de dades PubMed.
Conèixer la biologia del virus facilita el disseny d'estratègies terapèutiques (antivirals) i preventives (vacunes). Sabem que el seu genoma té una similitud del 79% amb el del SARS. Sabem que la clau d'entrada del virus a la cèl·lula és la proteïna S, i el pany de la cèl·lula el receptor ACE2.
La proteïna S de SARS-CoV-2 té una similitud d'un 76% amb la del seu parent el SARS, i una afinitat més gran pel receptor ACE2. Això pot explicar per què el nou coronavirus és més contagiós i transmissible que el SARS. L'entrada del virus està a més facilitada per una proteasa de la mateixa cèl·lula, que s'anomena TMPRSS211.
Hi ha altres gens importants del SARS-CoV-2 que actuen quan el virus ja és dins la cèl·lula. Són el de l'ARN polimerasa (RdRp), un enzim que replica el genoma del virus, i els de les proteases C3CLpro i PLpro, que intervenen en el processament de les proteïnes virals. Aquests gens tenen una similitud amb els del SARS d'un 95%, 95% i 83%, respectivament.
En aquests tres mesos escassos ja hi ha diverses propostes terapèutiques i vacunes contra el nou coronavirus. Mai la ciència no havia avançat tant en tan poc temps per combatre una epidèmia. Moltes de les propostes venen de grups d'investigació amb anys de recerca contra altres virus, especialment contra els del SARS i MERS. Tot aquest coneixement acumulat ha permès ara anar a una velocitat mai abans vista.
Teràpies antivirals per curar
Conèixer amb detall el genoma del virus i com es multiplica dins les cèl·lules ens permet proposar antivirals que el bloquegin i n'inhibeixin la multiplicació.
Inhibir l'entrada del virus
La cloraquina s'ha fet servir de fa anys contra la malària. Se sap que aquesta droga (disponible i barata) és també un potent antiviral perquè bloqueja l'entrada del virus a la cèl·lula. Per aquest motiu existeixen diversos grups d'investigació interessats en veure si és efectiva per reduir la càrrega viral en pacients amb SARS-CoV-2.
Alguns dels virus que estan envoltats amb un embolcall, com el SARS-CoV-2, entren a l'interior de la cèl·lula per endocitosi formant una petita vesícula. Una vegada dins, una baixada de pH promou que es fusionin l'embolcall del virus amb la membrana de la vesícula que el conté, per a així quedar lliure al citoplasma.
La cloraquina impedeix aquesta baixada de pH, la qual cosa inhibiria la fusió de les membranes per evitar l'entrada del virus al citoplasma cel·lular. De moment s'ha vist que el fàrmac inhibeix la replicació del SARS-CoV-2 in vitro en cultius cel·lulars.
No és l'única proposta que s'està assajant. El barcitinib, un antiinflamatori aprovat per tractar l'artritis reumatoide, podria inhibir l'endocitosi del virus. El mesilat de camostat, un fàrmac aprovat al Japó per al seu ús en la inflamació del pàncrees, inhibeix la proteasa cel·lular TMPRSS2 necessària per a l'entrada del virus. S'ha comprovat que aquest compost bloqueja l'entrada del virus a les cèl·lules pulmonars.
Inhibir l'ARN polimerasa viral
Un dels antivirals més prometedors contra el SARS-CoV-2 és el remdesivir, un anàleg de nucleòtids inhibidor de l'ARN polimerasa viral, que impedeix que el virus es multipliqui dins la cèl·lula.
Ja s'ha fet servir contra el SARS i MERS i es va assajar amb èxit en les últimes epidèmies d'ebola, i contra altres virus amb genoma ARN. És, per tant, un antiviral d'ampli espectre. Ja hi ha en marxa almenys dotze assajos clínics en fase II a la Xina i als EUA, i n'ha començat un altre en fase III amb mil pacients a l'Àsia.
Un altre inhibidor d'ampli espectre de l'ARN polimerasa viral que ja s'assa clínicament és el favipiravir: els primers resultats amb 340 pacients xinesos han estat satisfactoris. El fàrmac ha estat aprovat per inhibir el virus de la grip i assajat contra altres virus ARN.
Inhibidors de les proteases
La combinació de ritonavir i lopinavir s'ha suggerit que podria inhibir les proteases del SARS-CoV-2. Aquests compostos ja s'utilitzen per tractar la infecció pel VIH-sida.
El lopinavir és un inhibidor de la proteasa del virus, que es degrada fàcilment a la sang del pacient. El ritonavir actua com a protector i impedeix la descomposició del lopinavir, per això s'administren de manera conjunta.
Per desgràcia, s'ha publicat el resultat d'un assaig amb 199 pacients que demostra que el tractament amb ritonavir/lopinavir no és efectiu contra el coronavirus.
No obstant això, la bona notícia és que hi ha almenys 27 assajos clínics amb diferents combinacions de tractaments antivirals com interferó alfa-alfa-2b, ribavirina, metilprednisolona i azvudina.
De moment són tractaments experimentals, però que suposen una esperança per als casos més greus i severs.
Vacunes per al futur
L'altra estratègia per controlar al virus són les vacunes. Recordem que són preventives: es desenvolupen ara per protegir-nos de la següent onada del virus, si és que torna. L'OMS té una llista d'almenys 41 candidats.
Potser una de les més avançades és la proposta xinesa, una vacuna recombinant basada en vectors d'adenovirus amb el gen S de SARS-CoV-2, que ha estat assajada ja en mones i se sap que produeix immunitat. Començarà ara un assaig clínic fase I amb 108 voluntaris sans, d'entre 18 i 60 anys d'edat, en qui es provaran tres dosis diferents. L'objectiu és comprovar la seguretat de la vacuna (si hi ha efectes secundaris), i provar quina dosi indueix una resposta d'anticossos més gran.
Altres propostes promogudes pel CEPI, una associació internacional on hi col·laboren organitzacions públiques, privades, civils i filantròpiques per desenvolupar vacunes contra epidèmies futures. En aquest moment finança ja vuit projectes de vacunes contra el SARS-CoV-2 que inclouen vacunes recombinants, de proteïnes i d'àcids nucleics.
Vegem quins són:
Vacuna recombinant amb el virus de xarampió (Institut Pasteur, Themis Bioscience i Universitat de Pittsburg).
Es tracta d'una vacuna construïda en un virus viu atenuat o defectuós del xarampió, que es fa servir com a vehicle i que conté un gen que codifica una proteïna del virus SARS-CoV-2.
D'aquesta forma, el virus vector presenta directament l'antigen del SARS-CoV-2 al sistema immune per induir una resposta protectora. Aquest consorci ja té experiència en vacunes similars contra el MERS, el VIH, febre groga, virus del Nil occidental, dengue i altres malalties emergents. En fase preclínica.
Vacuna recombinant amb el virus de la grip (Universitat de Hong Kong).
Es tracta també d'una vacuna viva que fa servir com a vector un virus de la grip atenuat, al qual se li ha tret el gen de virulència NS1, i que per tant no és virulent.
A aquest virus vector se li afegeix un gen del virus SARS-CoV-2. Aquesta proposta té alguns avantatges: podria combinar-se amb qualsevol soca de virus de la grip estacional i servir com a vacuna antigripal, pot fabricar-se de forma ràpida en els mateixos sistemes de producció ja existents per a les vacunes contra la grip, i podria servir com vacuna intranasal via esprai. En fase preclínica.
Vacuna recombinant que fa servir com a vector l'adenovirus de ximpanzé Oxford, ChAdOx1 (Jenner Institute, Universitat d'Oxford).
Aquest vector atenuat és capaç de portar un altre gen que codifiqui per un antigen viral. S'ha exercitat en voluntaris amb models per al MERS, grip, chikunguña i altres patògens com malària i tuberculosi.
Aquesta vacuna pot fabricar-se a gran escala en línies cel·lulars d'embrions d'aus. L'adenovirus recombinant porta el gen de la glicoproteïna S de SARS-CoV-2. Està en fase preclínica.
Vacuna de proteïna recombinant obtinguda per tecnologia de nanopartícules (Novavax).
Aquesta empresa ja té en fase clínica III vacunes contra altres infeccions respiratòries com la grip per a adults (nano-Flu) i virus respiratori sincitial (RSV-F) i ha fabricat vacunes contra el SARS i el MERS.
La seva tecnologia es basa a produir proteïnes recombinants que s'acoblen en nanopartícules i que s'administren amb un adjuvant propi, Matrix-M. Aquest compost (una barreja de saponines d'origen vegetal, colesterol i fosfolípids) és un immunogen ben tolerat capaç d'estimular una potent i duradora resposta immune inespecífica. L'avantatge és que d'aquesta forma es que reduiria el nombre de dosi necessàries (s'evitaria així la revacunació). Està en fase preclínica.
Vacuna de proteïna recombinant (Universitat de Queensland).
Consisteix a crear molècules quimèriques capaces de mantenir l'estructura tridimensional original de l'antigen viral. Utilitzen la tècnica denominada "pinça molecular", que permet produir vacunes i ha fet servir el genoma del virus en un temps rècord. Està en fase preclínica.
Vacuna mRNA-1273 (Moderna).
Es tracta d'una vacuna formada per un petit fragment d'ARN missatger amb les instruccions per sintetitzar part de la proteïna S del SARS-Co-V. La idea és que una vegada introduït a les nostres cèl·lules, siguin aquestes mateixes les que fabriquin aquesta proteïna, que actuaria com a antigen i estimularia la producció d'anticossos. Està ja en fase clínica i s'ha començat a testar en voluntaris sans.
Vacuna d'ARN missatger (CureVac).
És una proposta similar, amb molècules d'ARN missatger recombinants que siguin fàcilment reconegudes per la maquinària cel·lular i produeixin grans quantitats d'antigen. S'empaqueten en nanopartícules lipídiques o altres vectors. En fase preclínica.
Vacuna DNA INO-4800 (Inovio Pharmaceuticals).
Es tracta d'una plataforma que fabrica vacunes sintètiques amb l'ADN del gen S de la superfície del virus. Ja havien desenvolupat un prototip contra el MERS (la vacuna INO-4700) que es troba en fase II.
Recentment van publicar els resultats de la fase I amb aquesta vacuna INO-4700 i van comprovar que era ben tolerada i produïa una bona resposta immune (alts nivells d'anticossos i bona resposta de cèl·lules T, mantinguda durant almenys 60 setmanes després de la vacunació). En fase preclínica.
Encara n'hi ha més
La proposta espanyola acaba de rebre finançament exprés per part del Govern espanyol. Es tracta de la vacuna del grup de Luis Enjuanes i Isabel Sola, una vacuna viva atenuada que pot resultar més fàcil de fabricar i ser molt més immunogènica (més capacitat d'estimular el sistema immune).
En aquest cas, la idea és, a partir del genoma ARN de virus, retrotranscrure'l a l'ADN, i sobre aquesta rèplica construir mutants que no siguin virulents. En definitiva, fabricar una còpia del virus alterada que sigui incapaç de produir la malaltia, però que serveixi per activar les nostres defenses.
Encara no existeix cap antiviral ni una vacuna específica contra el SARS-Cov-2 aprovats. Totes aquestes propostes d'antivirals i vacunes estan en fase experimental. Algunes no funcionaran, però les possibilitats d'encertar són moltes.
Tot just s'ha publicat, a més, una revisió de tot l'arsenal terapèutic i de vacunes en fase d'investigació i desenvolupament contra altres coronavirus humans, com el SARS i el MERS.
Existeixen més de 2.000 patents relacionades amb els coronavirus SARS i MERS. El 80% sobre agents terapèutics, el 35% sobre vacunes i el 28% sobre tècniques diagnòstiques (una patent pot cobrir diversos aspectes, per això el total suma més del 100%).
En aquesta llista hi figuren diversos centenars de patents d'anticossos, citocines, teràpies ARN d'interferència i altres interferons que estan en fase d'investigació i desenvolupament per als coronavirus SARS i MERS, i que molt bé podrien funcionar contra el nou SARS-CoV-2.
També hi ha diverses desenes de patents sobre possibles vacunes contra SARS i MERS de les quals ens podem beneficiar per combatre el SARS-CoV-2. Són vacunes de tot tipus: vacunes mortes inactives, vives atenuades, vacunes ADN, d'ARN missatger i VLP. Tot això palesa que hi ha una immensa quantitat de coneixement científic que permetrà agilitar assajos clínics i experimentals per combatre aquest virus.
Ciència i solidaritat
L'OMS ha fet públic un consorci internacional, denominat Solidarity, l'objectiu del qual és buscar un tractament eficaç amb Covid-19. De moment hi participen l'Argentina, Bahrain, Canadà, França, Iran, Noruega, Sud-àfrica, Espanya, Suïssa i Tailàndia, i està previst que cada vegada siguin més les nacions que s'uneixin en aquest projecte de gran assaig clínic mundial.
No hi ha cap dubte: és el moment de la ciència i la solidaritat.
Ignacio López-Goñi és Catedràtic de Microbiologia, Universitat de Navarra. Aquest article va ser publicat originalment a The Conversation