Totes les dones, en un període variable que va entre 40 i els 60 anys (concentrat entre els 47 i els 52 anys) arribem a la menopausa. Tot i que sabem que deixarem d’ovular, rarament ens preguntem el perquè. En els últims 100 anys hem duplicat l’esperança de vida, però l’edat de la menopausa continua al mateix llindar. Sabem que hi ha factors externs, però clarament hi ha factors genètics que determinen a quina edat, si més primerenca o més tardana, succeirà l’exhauriment de les reserves d’oòcits. De fet, la menopausa va acompanyada d’un decrement de la fertilitat, que comença uns 10 anys abans i s’accentua progressivament. Aquesta dada és rellevant, sobretot per les dones que volen ser mares i posposen el moment de concebre, ja que implica que hi ha dones que a partir dels 35 anys poden tenir problemes de fertilitat (i han de recórrer a tècniques de reproducció assistida o a donacions d’òvuls), mentre que d’altres poden ser encara fèrtils fins a 5 o 10 anys més. Com es determina la reserva activa d’oòcits? Per què deixem de produir-ne i s’exhaureixen?

Per començar, les dones fabriquem els oòcits quan encara som un fetus dins del ventre de la nostra mare. A partir dels 4-5 mesos, els nostres ovaris van generant oogònies (les cèl·lules precursores dels oòcits), fins a arribar al seu màxim a finals del 7è mes, al voltant dels 7 milions (sí, he dit bé, 7.000.000 d’oogònies). Aquest nombre decau, just abans del naixement, a aproximadament 1 milió. És a dir, hi ha un procés de degeneració inicial, molt probablement relacionat amb errors dins de la replicació del DNA. Tenim mecanismes de control, que quan els fenòmens moleculars no funcionen correctament, sobretot els que tenen a veure amb l’estabilitat i la integritat del DNA, activen la mort programada o apoptosi, que elimina (en aquest cas) les oogònies fallides. Les oogònies entren en meiosi, una divisió cel·lular que condueix a la generació d’oòcits, els quals portaran exactament un cromosoma de cada parella. Com que tenim 46 cromosomes, ordenats en 23 parelles, els oòcits han de rebre, doncs, 23 cromosomes. A les dones, aquesta divisió meiòtica s’inicia quan encara som un fetus, com hem dit, però s’atura en un pas intermedi, que s’acaba cada vegada que ovulem, un cop madurem sexualment. Ara bé, quan arribem a la maduresa sexual, el nombre de potencials oòcits ja ha disminuït, i està al voltant dels 400.000. Aproximadament, a cada cicle menstrual es recluten uns 900 fol·licles perquè puguin madurar, però la majoria fracassen i, normalment, només un acaba sent un oòcit madur que pot ser fecundat (rarament en són dos, i encara més rarament, un nombre superior a 2). Això vol dir que tenim una reserva d’oòcits per, aproximadament, 400 ovulacions. Al final, s’exhaureixen els potencials oòcits funcionals, i a les últimes ovulacions abans de la menopausa, els que queden solen tenir errors en l’acabament de la meiosi.

Ens podem preguntar com es determina la reserva d’oòcits, i per què s’esgoten, és a dir, quines són les causes genètiques de la menopausa. Per sota dels 40 anys, pot haver-hi una patologia associada (com ara insuficiència ovàrica a causa de mutacions genètiques), però pel que fa a la menopausa normal, un grup d’investigadors de més de 180 institucions (liderades per les Universitats d’Exeter, Cambridge, Copenhaguen i l’Universitat Autònoma de Barcelona) han analitzat genèticament el DNA de més de 231.000 dones del Biobanc genòmic del Regne Unit per tal de cercar quines variants genètiques estan associades a una menopausa més primerenca i quines a una menopausa més tardana. A partir d’aquestes dades genètiques de desenes de milers de dones, han identificat 290 variants genètiques a 250 gens, implicades en l’edat en què apareix la menopausa. Per replicar els resultats, han reanalitzat les dades usant el genoma de més de 300.000 dones addicionals, bàsicament d’origen europeu (obtingudes de bancs de dades de les empreses deCODE i 23andme), i quasi 80.000 dones d’origen asiàtic. A partir d’aquestes 290 variants genètiques, els investigadors intenten obtenir un valor predictiu, el que anomenem un valor poligènic, que indiqui la probabilitat de tenir una menopausa primerenca o tardana. Els autors arriben a la conclusió que poden predir bé les dones que o bé tenen una menopausa molt aviat o molt tard (les puntes de la distribució), però que les dades que tenen, tot i ser molt interessants i suggerents, només explicarien el 10-12% de la variabilitat en l’edat de la menopausa. Caldria fer molts més estudis, i sobretot, analitzar dones de diferents poblacions, ja que hi ha certes diferències entre el valor predictiu en dones europees i asiàtiques i no han mirat encara en altres poblacions.

El que és més interessant és esbrinar el perquè. Quins són els gens implicats? Resulta que la majoria dels 250 gens en els quals han trobat variants genètiques rellevants intervenen en els processos de reparació del DNA. Això és extremadament important. Vol dir que si la replicació del DNA a la meiosi no es dona correctament i no es reparen els errors i lesions que es produeixen, els mecanismes de control detecten que no ha anat bé i provoquen la mort dels oòcits en diferents punts de la seva maduració. Els investigadors han anat més enllà i per comprovar-ho, han escollit dos dels gens centrals a les vies de reparació analitzades, CHEK1 i CHEK2, i els han manipulat genèticament en ratolins per “simular” la situació genètica observada en dones humanes. Per exemple, dones amb fins a 2,5 anys més de menstruació que la mitjana presenten mutacions inactivants al gen CHEK2. Si es fa la disrupció d’aquest gen en femelles de ratolí, també s’aconsegueix que tinguin oòcits fèrtils durant més temps. Per contra, pel que fa a CHEK1, s’aconsegueix aquesta major reserva d’oòcits fèrtils fent una manipulació diferent, introduint una còpia extra del gen per tal de fer que el gen s’expressi més (com s’ha detectat també en algunes dones de menopausa tardana). Per tant, ambdós gens són importants per incrementar la reserva d’oòcits tant a femelles humanes com de ratolí. Podríeu pensar que caldria estudiar millor aquests gens en dones, i veure si es pot incrementar el seu període fèrtil, si així ho volguessin, però això no és tan senzill. Penseu que tenir una menopausa tardana té punts bons, i punts no tan bons. Per exemple, els anys de retard en la menopausa incrementen la probabilitat de desenvolupar un càncer de mama o d’ovari (que responen a nivells hormonals), però d’altra banda, també són protectors respecte a patir osteoporosi precoç o a desenvolupar diabetis d’adult. Cal saber-ne molt més.

I respecte als factors externs? Doncs com podeu imaginar-vos, independentment de la genètica que hem heretat, el fet de fumar i el de beure alcohol acceleren l’aparició de la menopausa. En aquest aspecte sí que podríem intervenir-hi més fàcilment.

Sigui com sigui, s’ha iniciat una investigació que és molt valuosa perquè les dones ens coneguem millor, i per saber, quan encara som joves, quines expectatives tenim, genèticament, respecte al temps vital en què podrem disposar d’oòcits funcionals i actius, amb tot el que això comporta per al nostre equilibri hormonal i la nostra salut integral.