Todas las mujeres, en un periodo variable que va entre 40 y los 60 años (concentrado entre los 47 y los 52 años) llegamos a la menopausia. Aunque sabemos que dejaremos de ovular, raramente nos preguntamos el porqué. En los últimos 100 años hemos duplicado la esperanza de vida, pero la edad de la menopausia continúa en el mismo umbral. Sabemos que hay factores externos, pero claramente hay factores genéticos que determinan a qué edad, si más temprana o más tardía, sucederá el agotamiento de las reservas de oocitos. De hecho, la menopausia va acompañada de un decremento de la fertilidad, que empieza unos 10 años antes y se acentúa progresivamente. Este dato es relevante, sobre todo para las mujeres que quieren ser madres y posponen el momento de concebir, ya que implica que hay mujeres que a partir de los 35 años pueden tener problemas de fertilidad (y tienen que recurrir a técnicas de reproducción asistida o a donaciones de óvulos), mientras que otros pueden ser todavía fértiles hasta 5 o 10 años más. ¿Cómo se determina la reserva activa de oocitos? ¿Por qué los dejamos de producir y se agotan?

Para empezar, las mujeres fabricamos los oocitos cuando todavía somos un feto dentro del vientre de nuestra madre. A partir de los 4-5 meses, nuestros ovarios van generando oogonias (las células precursoras de los oocitos), hasta llegar a su máximo a finales del 7.º mes, en torno a los 7 millones (sí, he dicho bien, 7.000.000 de oogonias). Este número decae, justo antes del nacimiento, a aproximadamente 1 millón. Es decir, hay un proceso de degeneración inicial, muy probablemente relacionado con errores dentro de la replicación del DNA. Tenemos mecanismos de control, que cuando los fenómenos moleculares no funcionan correctamente, sobre todo los que tienen que ver con la estabilidad y la integridad del DNA, activan la muerte programada o apoptosis, que elimina (en este caso) las oogonias fallidas. Las oogonias entran en meyosis, una división celular que conduce a la generación de oocitos, los cuales llevarán exactamente un cromosoma de cada pareja. Como tenemos 46 cromosomas, ordenados en 23 parejas, los oocitos tienen que recibir, pues, 23 cromosomas. A las mujeres, esta división meiótica se inicia cuando todavía somos un feto, como hemos dicho, pero se detiene en un paso intermedio, que se acaba cada vez que ovulamos, una vez maduramos sexualmente. Ahora bien, cuando llegamos a la madurez sexual, el número de potenciales oocitos ya ha disminuido, y está en torno a los 400.000. Aproximadamente, a cada ciclo menstrual se reclutan unos 900 folículos para que puedan madurar, pero la mayoría fracasan y, normalmente, solo uno acaba siendo un oocito maduro que puede ser fecundado (raramente es dos, y todavía más raramente, un número superior a 2). Eso quiere decir que tenemos una reserva de oocitos para, aproximadamente, 400 ovulaciones. Al final, se agotan los potenciales oocitos funcionales, y en las últimas ovulaciones antes de la menopausia, los que quedan suelen tener errores en la finalización de la meyosis.

Nos podemos preguntar cómo se determina la reserva de oocitos, y por qué se agotan, es decir, cuáles son las causas genéticas de la menopausia. Por debajo de los 40 años, puede haber una patología asociada (como insuficiencia ovárica a causa de mutaciones genéticas), pero con respecto a la menopausia normal, un grupo de investigadores de más de 180 instituciones (lideradas por las Universidades de Exeter, Cambridge, Copenhague y la Universidad Autónoma de Barcelona) han analizado genéticamente el DNA de más de 231.000 mujeres del Biobanco genómico del Reino Unido con el fin de buscar qué variantes genéticas están asociadas a una menopausia más temprana y cuáles a una menopausia más tardía. A partir de estos datos genéticos de decenas de miles de mujeres, han identificado 290 variantes genéticas en 250 genes, implicadas en la edad en que aparece la menopausia. Para replicar los resultados, han reanalizado los datos usando el genoma de más de 300.000 mujeres adicionales, básicamente de origen europeo (obtenidas de bancos de datos de las empresas deCODE y 23andme), y casi 80.000 mujeres de origen asiático. A partir de estas 290 variantes genéticas, los investigadores intentan obtener un valor predictivo, lo que denominamos un valor poligénico, que indique la probabilidad de tener una menopausia temprana o tardía. Los autores llegan a la conclusión que pueden predecir bien las mujeres que o bien tienen una menopausia muy pronto o muy tarde (las puntas de la distribución), pero que los datos que tienen, a pesar de ser muy interesantes y sugerentes, solo explicarían el 10-12% de la variabilidad en la edad de la menopausia. Haría falta hacer muchos más estudios, y sobre todo, analizar a mujeres de diferentes poblaciones, ya que hay ciertas diferencias entre el valor predictivo en mujeres europeas y asiáticas y no han mirado todavía en otras poblaciones.

Lo que es más interesante es averiguar el porqué. ¿Cuáles son los genes implicados? Resulta que la mayoría de los 250 genes en los que han encontrado variantes genéticas relevantes intervienen en los procesos de reparación del DNA. Eso es extremadamente importante. Quiere decir que si la replicación del DNA en la meyosis no se da correctamente y no se reparan los errores y lesiones que se producen, los mecanismos de control detectan que no ha ido bien y provocan la muerte de los oocitos en diferentes puntos de su maduración. Los investigadores han ido más allá y para comprobarlo, han escogido dos de los genes centrales en las vías de reparación analizadas, CHEK1 y CHEK2, y los han manipulado genéticamente en ratones para "simular" la situación genética observada en mujeres humanas. Por ejemplo, mujeres con hasta 2,5 años más de menstruación que la media presentan mutaciones inactivantes en el gen CHEK2. Si se hace la disrupción de este gen en hembras de ratón, también se consigue que tengan oocitos fértiles durante más tiempo. Por el contrario, con respecto a CHEK1, se consigue esta mayor reserva de oocitos fértiles haciendo una manipulación diferente, introduciendo una copia extra del gen con el fin de hacer que el gen se exprese más (como se ha detectado también en algunas mujeres de menopausia tardía). Por lo tanto, ambos genes son importantes para incrementar la reserva de oocitos tanto a hembras humanas como de ratón. Podríais pensar que habría que estudiar mejor estos genes en mujeres, y ver si se puede incrementar su periodo fértil, si así lo quisieran, pero eso no es tan sencillo. Pensad que tener una menopausia tardía tiene puntos buenos, y puntos no tan buenos. Por ejemplo, los años de retraso en la menopausia incrementan la probabilidad de desarrollar un cáncer de mama o de ovario (que responden a niveles hormonales), pero por otra parte, también son protectores con respecto a sufrir osteoporosis precoz o a desarrollar diabetes de adulto. Hay que saber mucho más.

¿Y con respecto a los factores externos? Pues como podéis imaginaros, independientemente de la genética que hemos heredado, el hecho de fumar y el de beber alcohol aceleran la aparición de la menopausia. En este aspecto sí que podríamos intervenir más fácilmente.

Sea como sea, se ha iniciado una investigación que es muy valiosa para que las mujeres nos conozcamos mejor, y para saber, cuando todavía somos jóvenes, qué expectativas tenemos, genéticamente, con respecto al tiempo vital en que podremos disponer de oocitos funcionales y activos, con todo lo que eso comporta para nuestro equilibrio hormonal y nuestra salud integral.