Uno de los aforismos más conocidos de la biología celular fue enunciado, en latín, por Rudolf Virchow, "padre" de la Teoría celular: "Omnis cellula ex cellula", es decir, toda célula procede de otra célula. En la misma línea, un siglo antes, Linné dijo "Omne vivum ex ovo" (todo ser vivo procede de un huevo) y todavía antes, el médico Francesco Redi, para rebatir el concepto de la generación espontánea, muy extendido en su época, enunció "Omne vivum ex vivo" (todo ser vivo sale de otro ser vivo). Los mamíferos placentarios (recordad que los hay que son ovíparos, como los ornitorrincos) presentan un desarrollo complejo, con formación de placenta y saco amniótico, lo que implica unos estadios iniciales muy complejos que no se pueden observar ni estudiar in vitro, ya que siempre es necesaria la implantación del embrión para el correcto desarrollo fetal. Para estudiar los inicios embrionarios de los seres humanos, se ha estudiado primero el periodo equivalente en otros animales placentarios, como los ratones, pero el desarrollo embrionario y fetal del ratón es muy acelerado y se acaba en 21 días postfecundación, mientras que los seres humanos requieren aproximadamente 40 semanas in utero. Por lo tanto, es muy difícil saber exactamente cómo sucede este desarrollo embrionario, y se desconocen muchos de los pasos más relevantes.

Hace unos meses os expliqué que la investigación del desarrollo en embriones humanos está muy restringida por numerosas consideraciones bioéticas. Después de la fecundación, el embrión de los mamíferos necesita implantarse en el estadio de blastocisto. En los humanos, esta implantación ocurre en torno a los 7,5 días postfecundación. Los embriones humanos obtenidos por fertilización in vitro pueden mantenerse unos días más en una placa de Petri, pero fracasan al cabo de 14 días de desarrollo, ya que no han podido implantar su placenta y no reciben suficiente alimento. La coincidencia hace que en torno a estos días es cuando el embrión inicial empieza a formar el surco neural, el cual dará lugar al sistema nervioso. Las leyes en muchos países del mundo prohíben investigar en embriones humanos más allá de los 14 días (en aquel artículo encontraréis más datos y cómo algunos laboratorios han conseguido llegar hasta los 21 días), pero estas normativas afectan solo a los embriones humanos desarrollados a partir de la fecundación de un óvulo y un espermatozoide. Sin embargo, los avances actuales en cultivos de células madre permiten obtener células madre embrionarias y mantenerlas indefinidamente en cultivo. Se conocen las condiciones concretas, con factores tróficos y factores de transcripción, a fin de que estas células madre embrionarias pluripotentes puedan generar agregados de células y se empiecen a diferenciar, hacia organoides concretos, pero también hacia formas embrionarias muy similares a los estadios tempranos de un embrión, es lo que se llaman blastoides (grupos de células similares en estructura en los blastocistos).

Se pueden investigar estos cuerpos blastoides que, recordemos, son muy parecidos a embriones, y pueden desarrollarse —al menos hasta los 14 días— de una manera muy similar a la de un embrión de mamífero, pero la pregunta que nos podemos hacer es: ¿son o no son embriones? El año pasado se publicaron varios artículos sobre la formación de blastoides usando diferentes tipos de células madre embrionarias, de forma que estas se reordenaban in vitro para formar una agrupación bien estructurada muy similar a la de un embrión, con organogénesis, es decir, con la formación inicial de órganos, como esbozos iniciales de corazón, formación del surco neural... mucho más allá de lo que se había obtenido en embriones sin implantación en útero y usando solo células madre embrionarias.

Esta semana, investigadores chinos han llegado un poco más allá utilizando células embrionarias pluripotentes como macacos (un primate). Los estudios publicados muestran que después de varios pasos, han obtenido blastoides de estos monos, con las tres capas germinales (endodermo, que da lugar al sistema respiratorio y digestivo; mesodermo, que da lugar al sistema muscular y esquelético; ectodermo, que da lugar a los tejidos epiteliales y neurales). El análisis del transcriptoma de células únicas obtenidas después de la disgregación del blastoide demuestra que expresan los mismos genes que los de blastocistos originales de mono, aunque con algunas pequeñas diferencias. Si se dejan desarrollar más allá de los 7 días, forman saco amniótico y trofectodermo (que dará lugar a la placenta). Y como trabajan con monos (no se pueden hacer este tipo de experimentos en humanos), han realizado la prueba definitiva, han implantado estos cuerpos blastoides dentro de vientres de monos hembra cuando estaban en torno a los 7 días de desarrollo. Aunque no en todos los casos, al menos 3 de las hembras han tenido un embarazo inicial, como lo demuestra el hecho de que produjeron hormonas, como la gonadotrofina coriónica (la que se detecta en la conocida prueba del embarazo) y progesterona, aunque el estado de gestación no duró más allá de los 20 días, ya que los blastoides fracasaron. Por lo tanto, los blastoides se parecen mucho a embriones, pero de momento no son viables como embriones. Hay investigadores que creen que este tipo de investigación podría ayudar a comprender por qué hay embarazos humanos que fracasan en estos estadios iniciales.

Sin embargo, este tipo de experimentos nos piden pensar con mucho cuidado sobre qué consideramos un embrión y qué no lo es, si es que hay límites claros, o no hay. Recordamos que estos blastoides no han salido de la diferenciación a partir de un cigoto fecundado, sino a partir de células embrionarias en cultivo. Las leyes y normativas que regulan la investigación en los ámbitos de la biotecnología y la biomedicina ponen límites claros a la investigación en embriones humanos, pero los límites de los ensayos sobre células madre humanas pueden ser más difusos, dependiendo de qué estatus tienen las células embrionarias y sus derivados en cada país. Tampoco queda nada claro qué tipo de estatus tienen que tener los embriones híbridos obtenidos a partir de mezclar células de mono y células humanas, tal como se publicó hace pocos meses; no son embriones humanos, pero tampoco son embriones de mono. De momento, estos embriones quiméricos han fracasado por las diferencias genéticas y de desarrollo entre las dos especies implicadas, pero este tipo de ensayos piden mucha reflexión previa, y no solo por parte de los científicos, o de los juristas. Estos temas nos afectan en todos, la ciencia avanza muy rápidamente, y la sociedad tiene que poder participar activamente en estos debates bioéticos.

Ex cellula, ex ovo, ex vivo.