Sin cromosoma Y

Es probable que en las noticias hayáis oído que, con la edad, los hombres pierden el cromosoma Y y que eso podría explicar su menor esperanza de vida. Bien, como siempre pasa en biología, las cosas no son tan simples, así que he pensado que valía la pena contaros lo que realmente se ha descubierto y todo lo que queda por investigar.

El sexo biológico en mamíferos (por ejemplo, los humanos) se determina, en principio, por la presencia o no del cromosoma Y en el cigoto, la célula resultante de la fecundación de un óvulo y espermatozoide. El desarrollo de órganos sexuales en el embrión depende de diferentes genes, pero un gen "maestro" del desarrollo de los órganos masculinos, el gen SRY, se localiza en este cromosoma Y. El programa de desarrollo de los órganos sexuales del embrión es, inicialmente, femenino, y sólo si existe la expresión del gen SRY y sus genes diana (que se localizan en otros cromosomas) se determina que el embrión tenga sexo masculino si no hay otras mutaciones (cambios genéticos) o cambios sobrevenidos (por ejemplo, cambios epigenéticos).

El embrión humano, que ha recibido su dotación genética cromosómica de los progenitores (mitad de cada parental), copia sus cromosomas (le llamamos replicación) y los transmite a las células hijas, de forma que cada célula hija recibe una copia completa de los cromosomas iniciales. Sin embargo, es muy difícil copiar 6,600 millones de nucleótidos (las "letras" del DNA) sin incorporar alguna mutación o cambio. Por término medio, se ha calculado que hay una mutación incorporada cada dos divisiones celulares. Asumimos que muchas mutaciones son puntuales, es decir, una "letra" ha sido cambiada por otra, pero existen muchos otros tipos de mutaciones. En un organismo, las mutaciones o cambios en la secuencia del DNA pueden ser causadas por agentes endógenos o exógenos, es decir, pueden depender de errores debidos a la propia maquinaria replicativa, o pueden ser causadas por agentes físicos o químicos que interaccionan con el DNA, provocándole cambios y, por lo tanto, mutando la secuencia.

Todo esto os lo explico para que empecéis a mentalizaros que nuestras células, las que tenemos en nuestro cuerpo, van mutando su secuencia de DNA por el solo hecho de estar viviendo. Si lo comparamos con toda la magnitud de nuestro genoma, estas mutaciones alteran un pequeñísimo porcentaje, pero ya podéis imaginar que depende mucho de qué gen (es decir, de qué instrucción genética) se ve afectado. Estas mutaciones que se dan dentro del organismo se llaman mutaciones somáticas y no se transfieren a la descendencia. Sin embargo, son primordiales para explicar muchas de las enfermedades que nos afectan a todos, por ejemplo, son importantísimas para comprender cómo y por qué podemos desarrollar un cáncer.

Los hombres de una cierta edad, no sólo pierden el pelo, la musculatura o la elasticidad de los cartílagos, sino que se sabe que sus células sanguíneas pierden el cromosoma Y y se quedan con 45 cromosomas. No son todas, sólo un porcentaje, pero este va incrementando con la edad

En general, la mayoría de mutaciones, como os acabo de mencionar, son puntuales, pero hay otros tipos. Las hay que comprenden fragmentos muy grandes de cromosomas o, incluso, cromosomas enteros. Los humanos tenemos 46 cromosomas (organizados por parejas, 23 proceden de la madre y 23 del padre). Como los cromosomas contienen muchísimos genes, la falta o exceso de información genética de un cromosoma (sea porque tenemos un cromosoma de más o un cromosoma de menos) afecta a muchos genes importantes en muchos tejidos y órganos, por eso hablamos de síndromes. Seguro que conocéis algunos síndromes causados por el incremento o decremento de un cromosoma. Por ejemplo, el síndrome de Down (caracterizado por tener 47 cromosomas, con un cromosoma 21 adicional, o el síndrome de Turner (las pacientes son mujeres con 45 cromosomas, ya que contamos sólo con un único cromosoma X). Estos síndromes presentan patologías complejas, con una cierta variabilidad entre individuos, pero mayoritariamente se dan por un error en la formación de los gametos, es decir, un error en la formación del espermatozoide o en el óvulo.

No obstante, hay que remarcar que hay otras mutaciones cromosómicas que se dan dentro de las células del individuo, es decir, dentro de las células somáticas de nuestro cuerpo. Hasta cierto punto, podemos entender que en las células que se dividen mucho sea más fácil que se generen errores en la copia del DNA o en la división de los cromosomas entre las células hijas. Uno de estos errores implica al cromosoma Y, que es pequeño y contiene "sólo" en torno a 70 genes (muchos menos que los 800 genes descritos del cromosoma X). Si se "pierde" este pequeño cromosoma, en principio, no compromete la viabilidad ni la supervivencia de la célula. Entonces, la persona sería mosaico, tiene células con cromosoma Y y otras que no. Sin embargo, ¿cómo sabemos que esta pérdida sucede? No podemos ir arrancando célula a célula de un hombre (XY) con el fin de ver si tiene los 46 cromosomas originales, o sólo tiene 45 porque ha perdido uno, el cromosoma Y. Ciertamente, no podemos saber qué pasa en las neuronas, ni en las células musculares, ni el hígado, pero sí que podemos analizar fácilmente qué pasa con las células sanguíneas, es decir, qué pasa en la médula, que es donde crecen y se dividen las células madre hematopoyéticas, las que originan los glóbulos rojos, los blancos, las plaquetas y muchas otras células implicadas en la respuesta inmunitaria, como los macrófagos.

Pues bien, los hombres de una cierta edad, no sólo pierden el pelo, la musculatura o la elasticidad de los cartílagos, sino que se sabe que sus células sanguíneas pierden el cromosoma Y y se quedan con 45 cromosomas. No son todas, sólo un porcentaje, pero este va incrementando con la edad. Los hombres de 70 años tienen en torno a un 40% de células sanguíneas sin cromosoma Y, mientras que la proporción es del 57% en los hombres de 93 años. Si analizamos la sangre de hombres todavía más viejos, la pérdida del cromosoma Y puede afectar al 80% de sus células. Claramente, esta pérdida es progresiva con la edad. Para analizar si esta pérdida del cromosoma Y puede tener alguna consecuencia grave para la salud de los hombres, los investigadores cogieron células madre hematopoyéticas de ratón, y mediante la técnica de edición genética, destruyeron –de forma específica y precisa– la secuencia del centrómero del cromosoma Y, la secuencia que asegura la permanencia de un cromosoma en las células y sin la cual el cromosoma se pierde en las divisiones celulares. Estas células editadas genéticamente han sido introducidas dentro de la médula de un ratón receptor, por lo cual, este ratón produce un porcentaje de células sin cromosoma Y (entre 49% al 81%), tal como pasa en los hombres con la edad. Estos ratones trasplantados son en principio viables, pero si se estudian durante dos años, se ve que se incrementa el número de los que mueren antes comparándolo con los ratones de la misma edad que tienen el cromosoma Y. Aunque el resto de células del cuerpo no están modificadas, las células trasplantadas producen, como hemos dicho, muchos tipos de células, entre los cuales encontramos los macrófagos. Los macrófagos son los encargados de reconocer, "comer" y eliminar patógenos (bacterias, células infectadas por virus o células estropeadas), y se infiltran por todos los tejidos, incluyendo el corazón. Los investigadores determinan que estos ratones tienen más problemas de corazón y mueren más que los ratones de la misma edad a los que no les falta el cromosoma Y. De aquí hipotetizan que podría ser que los hombres mayores de 70 años que tienen problemas de fibrosis cardiaca probablemente presentaran un mayor porcentaje de pérdida del cromosoma Y. Hacen un estudio prospectivo con muestras de pacientes de biobancos del Reino Unido y parece que los hombres que han muerto por deficiencia cardiaca presentan más fibrosis del corazón y, al mismo tiempo, tienen un mayor porcentaje de células que han perdido el cromosoma Y.

Ahora bien, aunque este trabajo está bien realizado, es sobre todo descriptivo y los investigadores no proporcionan ningún mecanismo molecular definitivo. Sólo presentan un conjunto de datos, muy bien trabajados, que indican que la pérdida del cromosoma Y puede ser relevante para explicar la menor esperanza de vida de los hombres. Sin embargo, tiene que haber forzosamente otros factores que aquí no se tienen en cuenta, como el impacto de las hormonas masculinas en diferentes vías metabólicas relacionadas con la longevidad. No sabemos por qué se da esta pérdida del cromosoma Y, ni cuáles son los genes importantes de este cromosoma, cuya deficiencia determina la fibrosis cardiaca. Creo que no podemos simplificar tanto un problema que, a la fuerza, tiene que ser complejo y no se debe a una única causa. Aunque es un resultado sorprendente e interesante, queda mucho trabajo por hacer todavía para averiguar por qué los hombres viven, por término medio, menos que las mujeres.