Tal día como hoy del año 1516, hace 505 años, moría en Madrigalejo (Corona castellano-leonesa) el conde-rey Fernando II, llamado el Católico, último soberano de la estirpe Trastámara al trono catalano-aragonés. Fernando el Católico, viudo de Isabel de Castilla y de León desde 1504 era, también regente de la Corona castellano-leonesa, a la espera de que su nieto Carlos de Gante -hijo primogénito de Felipe de Habsburgo y de Juana de Aragón y de Castilla- alcanzara la mayoría de edad.
Durante su gobierno, Fernando nunca se intituló "rey de España", y ,en previsión de que la muerte se lo llevara antes de que su nieto cumpliera la mayoría de edad, dos días antes de morir había otorgado en testamento que el interregno sería ejercido por su hijo natural, el arzobispo de Valencia Alfonso de Aragón-Ruiz de Iborra, a los países de la corona catalano-aragonesa; y por el cardenal de Castilla Francisco Jimeénez de Cisneros, a los de la corona castellano-leonesa.
Desde un primer momento, sobre la repentina e inesperada muerte de Fernando cernió la sombra del envenenamiento. El hecho de que otorgara testamento dos días antes de la muerte, resultaba muy sospechoso. Y desde el primer momento se había especulado que Fernando, del que ya se sabía que durante su vida había abusado de las sustancias estimulantes, habría podido morir a causa de una crisis intestinal aguda, provocada por la ingesta de un potente veneno; o a causa de un infarto provocado por la ingesta -voluntaria o inducida- de afrodisíacos.
Pero según la reciente investigación historico-forense del doctor Ferran Tognetta, el rey católico habría muerto a causa de la ingesta de cantaridina, un compuesto químico que, ya en aquella época, se aplicaba vía tópica (sobre la piel) para eliminar las verrugas. Según el Dr. Tognetta "un paciente que tiene una insuficiencia cardiaca congestiva puede empeorar de un día al otro si se provoca una descompensación. Este desequilibrio puede provenir de otra enfermedad, un accidente o un tóxico, como la cantaridina".