El otro lado de la luna

Todos sabemos que solo vemos un lado de la luna, ya que el movimiento de rotación sobre sí misma tarda el mismo tiempo que el de translación alrededor de la Tierra, 28 días. El otro lado de la luna ha sido durante mucho tiempo casi místico y mítico, desde personas que creían que ahí habitaba una civilización de alienígenas, a creer que esta disposición de movimientos tiene algún sentido espiritual que se nos escapa. En 1968, los tripulantes del Apolo 8 enviaron imágenes del lado hasta entonces desconocido de la luna, y en el 2019, un vehículo motorizado enviado por China recogió datos sobre la superficie del otro lado, que mostraban un suelo más marcado por cráteres y más abundancia de rocas pequeñas. A los humanos siempre nos atrae el territorio desconocido, sin pensar que, normalmente, el territorio desconocido lo es por su dificultad intrínseca.

Con respecto al genoma humano y el conocimiento sobre las instrucciones genéticas que nos hacen humanos, hemos ido viviendo varios hitos históricos, desde la publicación del primer borrador del genoma humano en 2001, a la del genoma completo, hace poco más de un año, en que os comenté que ya disponíamos de la secuencia, de punta a punta, desde el cromosoma 1 hasta el X. No obstante, faltaba tener toda la información sobre el más pequeño de los cromosomas, el cromosoma Y. Pues bien, estas últimas semanas podemos decir que ya se ha desvanecido la neblina que acompañaba a este cromosoma, puesto que se ha secuenciado, ahora sí, de punta a punta (de telómero a telómero), igual que el resto de cromosomas. Y me preguntaréis, ¿y por qué tanta noticia? Pues porque desconocíamos más de la mitad de este cromosoma, exactamente nos faltaba conocer el otro lado de este —ahora ya conocido— cromosoma Y. Y el cromosoma Y, aunque pequeño, es el que lleva la información genética relevante para determinar el sexo biológico masculino, el gen SRY, que funciona como un interruptor principal para activar otros genes en muchos otros cromosomas, para que en un embrión se desarrollen los genitales y las gónadas masculinas (si no funciona este gen, el programa de desarrollo genital y gonadal por defecto es el femenino). Además, en el cromosoma Y también hay otros genes relevantes para la formación de esperma. Por lo tanto, no estamos hablando de un cromosoma cualquiera.

Ahora bien, ¿por qué hemos tardado tanto a tenerlo totalmente secuenciado? Pues porque era muy difícil de acceder a su información con las tecnologías de las que disponíamos. El análisis de nuestro genoma, que es enorme, se ha llevado a cabo dividiendo los cromosomas en piezas infinitesimalmente pequeñas, como si de una foto muy grande y compleja hiciéramos un puzzle de muchísimas piezas. Entonces, una vez secuenciado el DNA, tenemos que recomponer el puzzle tratando de encajar las piezas. Eso puede parecer fácil si cada pieza, es decir, cada secuencia de DNA es diferente, pero es que nuestro genoma está lleno de secuencias repetidas aquí y allí, y montarlo todo sin ningún error ha costado más de veinte años. Resulta que el cromosoma Y es el cromosoma que tiene más genes, y contiene muchísimas más repeticiones que el resto. Era un territorio del genoma "hostil" y que se resistía a "la exploración" y el análisis, porque muchas de las piezas que había que encajar eran casi idénticas (secuencias repetidas) y era prácticamente imposible orientarse. Actualmente, se han desarrollado técnicas de secuenciación de fragmentos más largos, y combinándolas (con la ayuda indispensable de la bioinformática), se ha conseguido la secuencia completa del cromosoma Y, como si en lugar de tener el puzzle en piezas tan pequeñas, ahora podamos reconstruir la misma imagen, pero con un puzzle de muchas menos piezas (para que os hagáis una idea, imaginad que pasáis de un puzzle de 10.000 piezas a uno de 100). Lógicamente, todas aquellas piezas minúsculas que no sabíais donde colocar, ahora están dentro de una pieza mucho mayor, y más fácil de encajar.

Se ha desvanecido la neblina que acompañaba al cromosoma Y, puesto que se ha secuenciado de punta a punta (de telómero a telómero), igual que el resto de cromosomas

Y ahora, lo que es más interesante, ¿qué han encontrado? Una vez tenemos el puzzle/mapa del cromosoma Y completo, ya podemos decir que el número de genes que codifican para proteínas ha pasado de 66 a 106 (más de un centenar de genes, pues). Sabemos que las regiones repetidas no están dispuestas al azar, sino que tienen una disposición periódica (como si fuera un paso cebra, donde las repeticiones serían las franjas blancas), con un montón de secuencias ancestrales repetitivas, con otras derivadas de virus endógenos latentes y secuencias de elementos móviles que pueden ir cambiando de posición. Y justamente esta estructura peculiar nos puede explicar por qué hay hombres afectados de azoospermia (es decir, hombres infértiles que no pueden producir espermatozoides), ya que las dos regiones del cromosoma Y donde residen dos genes muy importantes para la producción de esperma están totalmente rodeadas de secuencias repetidas, las cuales pueden recombinar y delecionar los genes intermedios, causando, como consecuencia, azoospermia.

Hay mucha más información que puede ser relevante para la salud masculina, por ejemplo, explicar por qué las células de ciertos hombres, a partir de un determinado momento, pierden su cromosoma Y, lo cual está asociado a una mayor probabilidad de cáncer o de problemas metabólicos y, como consecuencia, una menor esperanza de vida.

También se puede estudiar la evolución del cromosoma Y. De hecho, en paralelo, se ha secuenciado el cromosoma Y de 43 individuos de diferentes poblaciones humanas (algunas de las cuales hace unos 190.000 años desde que compartieron un ancestro masculino común), obteniendo datos sobre la estructura y complejidad de este cromosoma. Ello permite tener un marco de referencia muy potente, tanto para estudios evolutivos humanos, de ancestralidad y también de genética forense. Recordad que, en principio, el cromosoma Y pasa sin recombinar, de padres macho a hijos macho y, por lo tanto, su secuencia permite establecer linajes estrictamente masculinos.

El cromosoma Y no siempre ha sido tan arisco y extraño. En las aves o en los ornitorrincos, los dos cromosomas "sexuales" son muy distintos a los que encontramos en los mamíferos euterios (los ornitorrincos son mamíferos, pero con características muy ancestrales). Hace unos 130 millones de años, el cromosoma Y era casi igual que el cromosoma X y contenía aproximadamente unos 1.000 genes, pero en el linaje de los mamíferos, el cromosoma Y ha evolucionado muy rápidamente, y ha perdido unos 10 genes por cada millón de años (que han ido a parar a otros cromosomas), ha incorporado más secuencias repetidas y ha conservado los genes más relevantes para determinar el sexo masculino y su fertilidad. Hay quien dice que esta evolución hacia menos genes prosigue, y podríamos plantearnos, dentro de unos cuantos millones de años, un escenario en el que ya no quede un cromosoma Y reconocible, y ya no sea necesario. Pero eso no debe asustarnos, ya que estamos hablando de un plazo de unos 10 millones de años, no sabemos si aún existiremos como especie (¡el Homo sapiens es muy joven!) y, además, ya hay algunos roedores que han alcanzado este punto evolutivo y siguen teniendo dos sexos reproductivos.

Sea como sea, cuanto más conocimiento, más expectativas se abren. El cromosoma Y es actualmente muy importante en nuestra especie, aproximadamente el 50% de la población humana tiene la información genética del cromosoma Y, y, hasta ahora, éramos desconocedores de su información completa y de las implicaciones en la salud de los humanos XY (mirad esta infografía tan bien explicada y resumida). ¡Vienen tiempos interesantes!