"Buenos días, me llamo Timothy, Katherine Timothy". Imagino que esta debió ser la introducción más probable de la genetista Katherine W. Timothy cuando se presentaba, a finales del siglo XX, a los pacientes que mostraban arritmias cardiacas inexplicadas. Katherine Timothy era (ahora está jubilada) una investigadora genética a quien le interesaba especialmente la cardiología, en particular, las arritmias que se manifestaban en gente joven.
En gente adulta, se diagnostican diferentes tipos de arritmias (antes las llamábamos "palpitaciones"), muchas de las cuales son sobrevenidas por el modo de vida, estrés o medicamentos. Sin embargo, hay familias en que las arritmias se presentan de forma más precoz, sin causas externas claras, y eso sucede porque tienen mutaciones genéticas en genes relevantes para controlar la polarización y despolarización de los cardiomiocitos, es decir, de las células del corazón que controlan el ritmo cardiaco. Por ejemplo, el síndrome de Brugada —descrita por los hermanos Brugada, cardiólogos catalanes que la definieron en los años noventa— es uno de los síndromes de arritmia hereditaria, que afecta en torno a 1 de cada 2.500 personas en Europa (aunque su prevalencia varía según las poblaciones). Este síndrome puede pasar desapercibido durante mucho tiempo, hasta que las arritmias se intensifican por un sobresalto o una situación de estrés, de manera que los pacientes pueden sufrir síncopes (desmayos repentinos), episodios de epilepsia o, en algunos casos, muerte súbita. La mayoría de enfermedades genéticas asociadas a arritmias cardiacas suelen ser causadas por mutaciones en genes que codifican canales de iones (como el sodio, el potasio o el fósforo), importantes para mantener la actividad eléctrica de los cardiomiocitos, que son los responsables del latido del corazón. Se conocen más de 200 genes que pueden estar implicados, y en la mayoría de los casos, estas mutaciones se heredan de forma autosómica dominante, es decir, que todo paciente tiene uno de los progenitores afectado, aunque la gravedad de la sintomatología entre diferentes individuos es variable e, incluso, hay algunos individuos asintomáticos.
Katherine Timothy, miembro de la Universidad de Utah (Estados Unidos) que estudiaba familias con una sintomatología de síndrome del QT largo (otro tipo de arritmia cardiaca), se preocupó en particular por enfermedades que se manifestaban en la infancia. Entre los casos que le llegaron durante los años ochenta y noventa, le interesaron específicamente unos pocos pacientes, de familias sin ningún precedente familiar, pero que tenían una sintomatología muy particular, ya que las arritmias manifestadas desde el nacimiento también iban acompañadas de sindactilia (fusión de los dedos de las manos y de los pies), episodios epilépticos frecuentes, autismo y discapacidad cognitiva, todo ello conducía a menudo a una muerte repentina del niño por paro cardiaco. No fue hasta el 2004 que se identificó un nuevo gen, CACNAC1, mutado en 13 pacientes recogidos durante aquellos años. CACNAC1 codifica para un canal de iones de calcio que no solo es muy importante para la función cardiaca, sino también para la transmisión de la corriente eléctrica en neuronas, de aquí la afectación neurológica compleja. Esta nueva enfermedad se la llamó síndrome de Timothy, en reconocimiento a la labor incansable de Katherine W. Timothy a favor de los niños afectados por arritmias y sus familias.
La investigación, sobre todo en enfermedades neurológicas, avanza más rápido cuando se pueden combinar resultados en modelos animales y en organoides humanos
Pues bien, el síndrome de Timothy se considera una enfermedad ultra-rara, es decir, que hay poquísimas personas en el mundo que están afectadas. Es autosómica dominante, pero en general es debida a mutaciones de novo, es decir, a mutaciones que no existían previamente en los padres, sino que son generadas durante la formación de los gametos (en los óvulos o espermatozoides) o en el embrión y, por lo tanto, no se podría prevenir fácilmente porque no hay precedentes en la familia, a la que coge desprevenida. El gen CACNAC1 y su implicación en el síndrome de Timothy es fascinante para los genetistas, un ejemplo digno de ser explicado en clase, pero, para simplificar, lo que nos interesa hoy para explicar la enfermedad es que CACNA1 presenta dos maneras de ser leído, lo que llamamos dos isoformas, con dos pequeños fragmentos internos (exones) que pueden estar o no incorporados durante la maduración del RNA. El hecho de que se incorpore uno u otro hace que la proteína que es generada sea ligeramente diferente, y en cada tejido y órgano se necesita una de las isoformas. Vendría a ser como si tuviéramos dos novelas que solo difieren en un capítulo, podemos leer el uno o el otro, pero como este capítulo es muy importante para la trama, la novela que resulta es diferente. Evidentemente, el hecho de que se incorpore un exón u otro está regulado de forma precisa. Pues bien, resulta que la mutación más frecuente en los pacientes del síndrome de Timothy ocasiona que uno de los exones sea preferencial. Así que básicamente todos los tejidos fabrican la misma proteína y los que necesitan la otra, no tienen. Solo se lee una versión de la novela. Y eso implica que algunas neuronas hagan un canal de calcio hiperexcitable, y que crezcan buscando nuevas conexiones, que no tendrían que formarse, y al mismo tiempo que migren menos neuronas dentro del cerebro en formación. Todo eso desemboca en la sintomatología que os he comentado, autismo, problemas cognitivos, epilepsia, además de los problemas cardiacos.
Y ahora que entendemos la causa de la enfermedad, ¿podríamos pensar cómo se puede diseñar una terapia efectiva? Justamente la portada de la revista Nature de esta semana muestra neuronas con una mutación causativa del síndrome de Timothy creciendo en una placa de Petri. Los investigadores han diseñado una terapia de oligonucleótidos antisentido que interfiere con el efecto de la mutación y corrige el efecto sobre el RNA, de manera que se puede producir de nuevo la isoforma necesaria en las neuronas cuando el cerebro va madurando. Demuestran la efectividad de su terapia en organoides de cerebro en cultivo, derivados de células de pacientes de Timothy, y observan que las neuronas vuelven a tener una función normalizada del canal de calcio, con neuronas sin exceso de conectividad y recuperando la capacidad de migración dentro de estos modelos de cerebro. Además, para generar un modelo más similar todavía en un cerebro humano dentro del cuerpo, han trasplantado estas células de organoides de cerebro humanos dentro de cerebros inmaduros de rata. Ya lo habían realizado previamente y saben que estos injertos son "parches" celulares que se incorporan dentro del cerebro todavía lábil de rata, estableciendo conexiones e integrándose en circuitos neuronales dentro de este cerebro quimérico humano-rata. Una vez las células humanas están injertadas dentro del cerebro de rata, entonces inyectan los oligonucleótidos antisentido dentro del canal de líquido cefalorraquídeo a fin de que llegue a todo el cerebro. Cuando comparan el funcionamiento de estos trasplantes entre células derivadas de pacientes con el síndrome de Timothy sin y con tratamiento, observan una reversión del fenotipo, es decir, corrigen algunos de los síntomas patológicos celulares.
No sabemos si esta terapia, si se hiciera en humanos, sería lo bastante potente para revertir síntomas cognitivos o de comportamiento (autismo), todavía hay que estudiar si se puede diseñar una terapia con oligonucleótidos antisentido que pueda atravesar la barrera hematoencefálica (para facilitar la administración), ni si el momento adecuado para hacer esta terapia sería en los niños ya nacidos o se tendría que aplicar antes, porque no es lo mismo la afectación neurológica que la cardiaca. Sin embargo, aunque sean muy pocos los pacientes de esta enfermedad, si la terapia es efectiva, se puede pensar en una estrategia similar aplicable a otras enfermedades. Podéis encontrar un artículo en El País en que Manuel Ansede entrevista a familiares de pacientes del síndrome de Timothy sobre la esperanza que supone esta futura terapia. Finalmente, hay todavía muchas incógnitas por resolver, pero es una prueba de principio y demuestra que la investigación, sobre todo en enfermedades neurológicas, avanza más rápido cuando se pueden combinar resultados en modelos animales y en organoides humanos.